9 советов и 4 средства

Короткие ресницы не приговор. Способов их удлинить становится все больше. Но важно не только добиться результата, но и сохранить его. Что делать, расскажем прямо сейчас

Можно отказаться от стрелок и smoky eyes, считают многие девушки, но от туши для ресниц — ни за что. Когда ресницы накрашены, взгляд сразу меняется. А вместе с ним и образ. Правильно подобранная косметика позволяет добиться желанного эффекта даже тем, у кого нет пышного веера ресниц от природы.

Длинные ресницы: генетика или грамотный макияж?

Длина, объем, густота, а также цвет ресниц — все эти данные действительно определяет генетика, но различные факторы (такие, например, как образ жизни или неблагоприятная экологическая обстановка) нередко препятствуют тому, чтобы заложенный потенциал раскрылся полностью.

Нужно правильно питаться, поддерживать водный баланс, следить за тем, чтобы не было дефицита витаминов. Все это влияет на качество кожи, ногтей и волос (в том числе бровей и ресниц). Поэтому если вам кажется, что ресницы редкие, короткие и слабые, попробуйте сначала скорректировать рацион, режим сна и другие параметры образа жизни.

© Makeup.ru

Со временем эти перемены приведут к заметному улучшению общей картины. Кроме того, могут «проснуться» и «спящие» фолликулы — тогда ресницы точно будут гуще, чем раньше. Такое действие, кстати, оказывают сыворотки для ресниц. Они не только укрепляют ресницы, но и способствуют росту новых. Обратите внимание, например, на активатор Lash Sensational от Maybelline New York с аргинином и провитамином B5.

Но такие средства работают на перспективу. Если результат нужен здесь и сейчас, поможет декоративная косметика. Макияж, визуально удлиняющий ресницы, хлопотным не будет. Добиться нужного эффекта вы сможете буквально за пару-тройку минут.

Советуем почитать:

Вернуться к оглавлению

Как сделать ресницы визуально длиннее с помощью туши?

Чтобы получить более длинные, густые и объемные ресницы, макияж лучше разбить на несколько этапов.

1. 1

   Подготовка

   Перед макияжем используйте керлер — специальный инструмент для завивки ресниц. Это щипцы, которыми ресницы зажимают в прикорневой зоне, чтобы приподнять их и придать им выразительный изгиб. Подробнее о том, как ими пользоваться, мы рассказывали в этом видео.

   
   

   Следующий шаг — применение праймера. Его необходимо наносить до туши. Выберите базу, исходя из результата, который хотите получить.

   © Makeup.ru

   Некоторые из них увеличивают реснички в объеме, обволакивая их. А некоторые содержат небольшие ворсинки, которые закрепляются на кончиках и как бы «достраивают» ресницы по длине.

   © Makeup.ru

   Останется только нанести на них тушь и получить пышные ресницы.

2. 2

   Нанесение туши

   Уделите внимание выбору туши. Во-первых, у нее должна быть хорошая щеточка с ворсинками разной длины, которые могут захватить даже самые маленькие волоски и «вытянуть» их от корней до кончиков.

   © Makeup.ru

   Во-вторых, важна формула средства. Иногда нейлоновые волокна содержатся уже в составе самой туши (в случае с Doll Eye Mascara Volume от NYX Professional Makeup это именно так).

   В этом случае можно обойтись без базы, хотя добавочное покрытие, создающее объем, лишним не будет. Распределяя средство, продвигайтесь вверх по длине ресниц зигзагообразными движениями. Это позволяет лучше прокрасить волоски и получить безупречное разделение. Тщательно прокрашивайте ресницы не только в середине, но и по краям, в том числе у внутренних уголков глаз.

   © Makeup.ru

   Один из секретов успеха в деле удлинения ресниц с помощью туши — наслоение. Если нанести повторный слой туши, пока первый еще не высох, это усилит результат. Есть и другая опция: после первого слоя туши нанести удлиняющую базу, а затем вновь покрыть ресницы тушью. Именно так рекомендуется использовать, например, тушь Double Stacked Mascara от NYX Professional Makeup.

Пошаговая фотоинструкция

Чтобы упростить вам задачу, модель Виктория Благовещенская показывает, как быстро придать ресницам желанные объем, густоту и длину.

© victoriablagaia

1. 1

   Проработайте ресничный край карандашом, тенями или подводкой: это визуально добавит ресницам густоты.

   © victoriablagaia

   © victoriablagaia

   
   

2. 2

   Завейте ресницы керлером. Этот этап особенно актуален для девушек с прямо растущими ресницами, так как поможет в два счета сделать взгляд более «открытым» и выразительным.

   © victoriablagaia

   © victoriablagaia

   
   

3. 3

   Нанесите праймер или сыворотку для ресниц, чтобы сделать ресницы более плотными и длинными.

   © victoriablagaia

   
   

4. 4

   Распределите тушь по ресницам вибрирующими движениями от корней по направлению вверх. Во внутреннем уголке глаза прокрашивайте ресницы по направлению к переносице, во внешнем – в сторону виска.

   © victoriablagaia

   © victoriablagaia

   
   

5. 5

   Нижние ресницы также необходимо подчеркнуть. Легкими движениями прокрасьте их до середины роста. Готово!

   © victoriablagaia

   
   

Вернуться к оглавлению

Секреты макияжа для получения эффекта длинных ресниц

1. 1

   Замена праймеру

   Специальная база для туши помогает сделать ресницы объемнее и за счет этого визуально гуще. Если такого средства у вас нет, вам поможет простой прием с использованием прозрачной пудры: присыпьте ею реснички и нанесите поверх этого покрытия тушь. Подойдет, например, Studio Finishing Powder в оттенке Translucent от NYX Professional Makeup. где найти?

   © Makeup.ru

   Получится не хуже, чем с настоящим праймером. Также можно использовать бесцветный гель для бровей.

2. 2

   Правильное направление

   Выберите свой способ нанесения туши. Если вы хотите получить эффект doll eyes с распахнутым наивным взглядом, вытягивайте ресницы просто вверх. Особое внимание уделите ресницам в середине: они должны быть заметно длиннее тех, что по краям.

   © Makeup.ru

   Если вы выбрали макияж cat eyes, тогда нужно зачесывать ресницы по направлению к вискам. Этот прием визуально вытягивает глаза, позволяя добиться эффекта кошачьего взгляда, и отвлекает от длины ресниц, если она кажется вам недостаточной от природы.

   © Makeup.ru

3. 3

   Двусторонний подход

   Красить ресницы нужно не только с внутренней стороны, но и с внешней. Многие об этом даже не задумываются, но это в корне меняет дело и позволяет избежать перегрузки ресниц слоями туши ради получения объема и длины.

   © Makeup.ru

4. 4

   На кончиках

   После нанесения праймера с ворсинками и первого слоя туши сделайте акцент на получившуюся длину, подкрасив ресницы на кончиках цветной тушью.

Вернуться к оглавлению

Как сделать ресницы длинными и густыми без туши?

1. 1

   Уход

   Это очень важный пункт. Ресницам важно обеспечить питание с помощью сывороток и масел. В составе средств ищите касторовое, оливковое и миндальное масла — именно они лучше всего стимулируют рост волос. Касторовое масло есть, например, в составе сыворотки Lash Serum от L’Oréal Paris.

   Кстати, чаще всего такие сыворотки выпускают в тюбиках с удобными щеточками. Но специальные масла можно покупать и в других форматах. Надежнее всего — в аптечных.

2. 2

   Накладные ресницы

   Это выход на случай, если тушь с задачей удлинения справляется не так хорошо, как хочется вам. Существуют и ленты, и пучки накладных ресниц.

   © Makeup.ru

   Но последние пользуются большей популярностью, так как выглядят естественнее, особенно если добавить несколько ближе к внешним уголкам глаз. Попробуйте Wicked Lashes Singles от NYX Professional Makeup — и убедитесь сами.

3. 3

   Наращивание

   Еще один вариант — выбрать полноценную процедуру наращивания и избавить себя от хлопот минимум на месяц. Не нужно будет наносить ни праймер, ни тушь; ресницы будут выглядеть так же, как родные, только ярче и выразительнее. Ваша задача — выбрать оттенок, длину и изгиб так, чтобы результат получился максимально естественным.

   © Getty

   Распространенная ошибка — наращивать светлые ресницы темными. Это сразу выдает «обман».

Вернуться к оглавлению

Советы по уходу за длинными ресницами

Если длина ваших собственных ресниц вас вполне устраивает, это не значит, что им не нужен уход. Чтобы поддерживать их в хорошем состоянии, используйте сыворотки или масла курсами. Наносите эти средства перед сном в течение нескольких недель.

© Makeup.ru

Но и на ежедневной основе к ресницам важно относиться бережно. Никогда не ложитесь спать, не очистив лицо от макияжа. Если не снимать тушь перед сном, ресницы будут слабеть и начнут ломаться, не говоря уже о рисках для глаз. Демакияж нужно делать аккуратно, не растирая кожу. Самый мягкий способ, который не травмирует ресницы, — приложить к ним ватный диск с мицеллярной водой или гидрофильным маслом и подождать хотя бы полминуты. За это время средство растворит косметику, что позволит снять ее без усилий. Подробнее о том, как снимать макияж с деликатной зоны глаз, мы рассказывали в этом видео.

Вернуться к оглавлению

Обзор лучших средств для удлинения ресниц

Зная о желании девушек иметь выразительные, длинные ресницы, многие бренды создают самые разные средства для того, чтобы добиться такого результата. Мы выбрали лучшие из них, по мнению редакции.

• Тушь Telescopic, L’Oréal Paris

  © loreal-paris. ru

  L’Oréal Paris делают акцент на уходе за ресницами и поэтому включили в формулу удлиняющей туши Telescopic пантенол (он увлажняет и смягчает волоски, предотвращая ломкость), воск (обеспечивает ресницам упругость), а также питательные компоненты. Средство одновременно поддерживает здоровье ресниц и делает их ярче, визуально длиннее и объемнее.

  Узнать, что думают наши читатели об этом средстве, можно здесь.

• Накладные ресницы Wicked Lashes Singles, NYX Professional Makeup

  © nyxcosmetic.ru

  В одной упаковке Wicked Lashes Singles 60 пучков с ресницами разной длины. Их можно клеить по всей линии роста ресниц — или же адресно: на центральную зону (получится эффект doll eyes) или у внешних уголков (так вы усилите эффект кошачьего взгляда). Чтобы они выглядели естественно, клеить их нужно как можно ближе к корням ресниц. А для маскировки места крепления — использовать, например, жидкую подводку черного цвета.

• Сыворотка для ресниц Lash Builder, Shu Uemura

  © shuuemura.ru

  Состав Lash Builder не позволяет усомниться в результате. Средство содержит комплекс с лимонной кислотой, центеллой азиатской, аргинином и гиалуроновой кислотой, которые вместе укрепляют ресницы и способствуют их росту. Защиту обеспечивает дуэт масла ши и пантенола. Shu Uemura рекомендуют использовать сыворотку дважды в день — для оптимального эффекта.

• Тушь Grandiôse, Lancôme

  © lancome.ru

  Grandiôse обещает эффект распахнутого взгляда и делает достижение результата максимально удобным. У этой туши щеточка с изогнутой ручкой (Lancôme называют ее «лебединой шеей»), которая позволяет прокрасить все ресницы, не выкручивая себе руки. Отсюда и более качественный результат: вытянутые от корней, длинные реснички, объем, создающий впечатление густоты, и безупречное разделение. Для того чтобы ресницы росли длинными и крепкими, в состав включили розовое масло.

  Узнать, что думают наши читатели о туши Grandiôse, можно здесь.

А какие средства вы используете в макияже ресниц? Для удлинения или объема?

Вернуться к оглавлению

Как вырастить ресницы без наращивания в домашних условиях

6. Принимай биотин

Или комплексный витаминный препарат с витаминами группы В. Ресницы станут густыми и перестанут выпадать, укрепятся ногти, волосы, пройдут прыщи, а главное — улучшится настроение!

7. Наноси тушь после завивки

Если ты подкручиваешь ресницы с помощью щипчиков, всегда делай это до нанесения туши, а не после: так ты меньше повреждаешь ресницы и уж точно не обламываешь их.

8. Нагревай щипцы перед использованием

Если ты еще не обзавелась горячей щеточкой для завивки ресниц, нагрей с помощью фена свои щипчики: при соприкосновении ресницы тоже нагреются, станут мягче и податливей, и завивка не нарушит их структуру.

9. Используй щипцы для завивки как можно реже

Как бы тебе ни хотелось поражать всех распахнутыми длинными ресницами, сдерживайся. Чтобы ресницы росли здоровыми и длинными, пользоваться щипцами для завивки можно не чаще раза в неделю.

10. Завивай один раз

Не пытайся снова и снова прижать щипчиками несчастные непослушные реснички. Сделай это один раз и остановись: каждое новое применение щипцов ломает ресницы и способствует их выпадению.

11. Выбери хорошую тушь

Убедись, что в ее составе есть пчелиный воск и пантенол, еще лучше, если тушь будет иметь пометку «увлажняющая» или «питающая ресницы». 

12. Используй детскую присыпку

Как отрастить ресницы в домашних условиях? Пока ресницы еще не отросли до желаемой длины, пойди на маленькую хитрость: нанеся первый слой туши для ресниц, припудри их детской присыпкой и нанеси второй слой туши. Опа, как они «выросли»!

13. Смывай тушь правильно

Никогда и ни за что не вози ватными дисками от уголка к уголку глаза. Смывая тушь, проводи смоченными в молочке, мицеллярной воде или средстве для демакияжа дисками строго по росту ресниц: сверху вниз. Только так!

14. Меняй тушь раз в три месяца

Даже если ее еще много и она не засохла, за время использования в составе туши расплодились бактерии, если, конечно, ты не хранила ее в стерильном вакуумном контейнере. А бактерии эти меняют состав самой туши, превращая ее в сушащий ресницы химический яд.

15. Спи на спине

Или на боку. Но не лицом в подушку. Ворочаясь во сне, ты мучаешь ресницы, они истончаются и выпадают. 

Реснички длинные для HONDA ACCORD 8

Комплектность: Накладки на фары 2 шт.

Способ установки: Двухсторонняя клейкая лента «3М»

ID: 101317

Год выпуска: 2008 — 2012

Материал: ABS пластик

Накладки на передние фары — реснички.

Легкий и быстрый способ придать индивидуальности Вашему автомобилю.

1. Оформление заказа

После выбора товара нажмите кнопку Купить — товар добавится в вашу корзину.

Далее, если вы закончили выбирать товар, нажмите кнопку ваша корзина.

На странице ваша корзина будут перечислены все выбранные вами товары.

В поле Количество вы пожете изменить количество товара для покупки. После изменения количества товара необходимо нажать кнопку Обновить для пересчета итоговой суммы заказа.

Также можно ввести код скидки в соответствующее поле.

2. Оформление и подтверждение заказа

После ввода необходимой информации для оформления заказа вам нужно нажать кнопку Оформить заказ  Ввести все данные 

в колонках заказа (ФИО получателя, адрес доставки, контактные данные, вариант доставки, способ оплаты и т. д) 

Копия заказа будет выслана на ваш e-mail, указанный при оформлении заказа.

Внимание! Неправильно указанный номер телефона, неточный или неполный адрес могут привести к дополнительной задержке! Пожалуйста, внимательно проверяйте ваши персональные данные при регистрации и оформлении заказа.

Через некоторое время (обычно в течение часа) после оформления покупки, с вами свяжется наш менеджер по контактным данным, указанным при оформлении заказа. С менеджером можно будет согласовать точное время и сроки доставки, а также уточнить детали.

Примечание: Для постоянных клиентов на сайте магазина есть Регистрация. В своем кабинете вы можете просмотреть содержимое корзины, историю своих заказов,узнать количество скидочных баллов а также повторить или отказаться от заказа, подписаться на рассылку новостей магазина.

3. Оплата и цены

Внимание! Указанные на сайте цены не являются публичной офертой и на момент оплаты могут быть изменены.  

Для каждого отдельного заказа возможен только один способ оплаты на ваш выбор. Оплата заказа по частям различными способами невозможна.

Возможные способы оплаты:

• Наличный расчет. 
  Оплата производится наличными курьеру при доставке или в магазине при самовывозе. Вместе с товаром передается не обходимые документы.
• Оплата банковскими картами. 
  Оплата картами МИР, VISA, MASTERCARD, MAESTRO
  Оплата через Сбербанк Онлайн, Яндекс.Деньги, Qiwi Valet, Альфа-Клик, Промсвязьбанк.
• Оплата через Сбербанк. 
  Вы можете оплатить заказ в любом отделении Сбербанка. За услугу по переводу денег с вас возьмут от 3 до 7% от стоимости заказа, в зависимости от региона.

Как сделать ресницы длинными и густыми в домашних условиях

Длина, толщина, густота, цвет ресниц зависит от генетических признаков и передается родителями.

Если природа наградила вас тонкими и короткими ресничками – не огорчайтесь! Следуя нашим рекомендациям и применяя простые домашние средства, вы улучшите состояние натуральных ресниц, сделать их гуще, здоровее и крепче.

Почему портятся и выпадают ресницы

Как и другие волосы, ресницы питаются из волосяных луковиц на коже век и состоят из чешуек кератина, на которые негативно влияют внешние факторы.

• Физиологические факторы – болезни, нервы, стрессы, проблемы со здоровьем.
• Неправильный уход – часто не снимаете макияж на ночь, оставляете тушь надолго.
• Некачественная косметика – агрессивные компоненты в составе туши или подводки вредят коже, забивают поры. В результате ухудшается структура волосков, замедляется рост, быстрее стареет кожа.
• Непрофессиональный мастер – неправильная завивка или наращивание может привести к выпадению и излому, появлению пустых участков.

Правила ухода

1. Правильное питание. Включите в рацион продукты с повышенным содержанием витаминов и микроэлементов. Обязательно ежедневно употребляйте свежие фрукты, ягоды, орехи и овощи. Полезно налегать на кератино-содержащие продукты: петрушка, болгарский перец, настой шиповника, сливочное масло, творог, печень.
2. Защищайте глаза от ультрафиолетового излучения. В теплое время носите солнцезащитные очки с качественными линзами, в солярии обязательно используйте специальные защитные накладки.
3. Используйте хорошую гипоаллергенную тушь. Дешевая тушь от неизвестного производителя не только плохо наносится, осыпается и размазывается в течение дня, но и может оказаться небезопасной. Не пользуйтесь одной тушью больше трех месяцев.
4. Снимайте макияж после возвращения домой. Используйте для этого специальное косметическое средство, аккуратно удаляйте косметику, старайтесь меньше травмировать волоски.
5. Если вы наращиваете реснички, делайте перерывы между процедурами.
6. Если вы завиваете ресницы щипцами, старайтесь не использовать их чаще одного раза в неделю. А лучше откажитесь от них вообще.
7. Не спице лицом в подушку.

Как сделать ресницы длиннее в домашних условиях

Вырастить длинные и густые реснички можно, если ежедневно ухаживать за ними и регулярно использовать природные рецепты.

• Регулярно расчесывайте верхние и нижние ресницы специальной щеточкой. Это стимулирует рост и улучшает кровообращение вокруг луковиц.
• Раз в неделю проводите массаж век. Для этого смешайте 1 часть сока алоэ с двумя частями масла (касторовое, оливковое, миндальное). В средство можно добавить жидкие витамины А и Е.
• 2 раза в неделю делайте маску из измельченной петрушки и касторовым маслом.
• Снять усталость можно с помощью тонизирующих компрессов из чая или отваров трав. Залейте кипятком зеленый чай, ромашку, шалфей и отсудите до комнатной температуры, а затем возьмите косметические спонжи, смочите в жидкости и наложите на глаза. Полежите спокойно 20 минут и снимите компресс. Травяные компрессы питают, укрепляют и положительно влияют на здоровье глаз.
• Регулярно питайте волоски с помощью натурального масла. Помимо популярного касторового, подойдут репейное, из косточек винограда. В аптеке продаются капсулы с жидким витамином Е и А, рыбий жир. Их можно применять как отдельно, так и добавлять в масла.
• Добавьте в рацион биотин или витамины группы B (можно комплекс).
• Попробуйте кондиционер для роста ресниц Realash с активными компонентами (экстракты льна, цветков календулы, аира, хвоща).

Какие масла способствуют росту красивых и густых ресниц

• Питательный эффект – касторовое, льняное, оливковое.
• Ускоряет рост – миндальное, масло шиповника, репейное.
• Предотвращает выпадение и ломкость – масло из персиковых и виноградных косточек, облепиховое.

Наносить масляные смеси можно чистой щеточкой от туши, ватной палочкой или в виде аппликаций спонжиками за полчаса до сна.

Быстро отрастить реснички за неделю невозможно, но улучшить их стояние вполне реально при регулярном уходе. Следуя правилам в течение месяца, вы сможете добиться заметных улучшений.

Перед применением убедитесь, что у вас не возникнет аллергической реакции на ингредиенты.

Читатели также искали:

Поделиться:

3 простых совета, как отрастить длинные и густые ресницы – 4fresh блог

Пожалуй, каждой девушке известно, что глаза — это зеркало души.

Хорошо об этом осведомлены восточные красавицы, которые коротким, но роковым взглядом могут покорить сердце любого мужчины, продолжая оставаться загадкой для него.

Думаете, у всех них одинаково выразительные глаза и большие пушистые ресницы?

А вот и нет! Просто им еще с давних времен известны натуральные секреты красоты наших глазок. Конечно, без работы над собой здесь не обойтись.

Так что запасемся хорошим настроением, захватим старую кисточку от туши (чуть ниже мы расскажем зачем она нам) и начнем преобразования. Давайте поговорим о том, как отрастить густые и длинные ресницы в домашних условиях — ведь это под силу каждой из нас.

Немного теории: почему выпадают ресницы

Для начала немножко теории. Когда мы видим выпавшую ресничку на щеке, кто-то, предаваясь воспоминаниям из детства, торопится загадать сокровенное желание и сдуть ее, а кто-то начинает волноваться, не часто ли выпадают ресницы. Помните, что средняя продолжительность жизни одной реснички — около 90 дней, и их обновление происходит регулярно, здесь нечего бояться и не стоит поднимать панику, если только выпадение ресничек не становится уж сильно заметным.

Наши ресницы по структуре похожи на волосы — они состоят из высокомолекулярного белка кератина. Они, точно так же, как и наши волосики, нуждаются в регулярном питании и уходе. И как раз этим мы сейчас и займемся.

Каковы причины неестественного выпадения ресниц?

1. Скудное или неправильное питание
   
   Как любая клеточка нашего тела, ресницы тоже нуждаются в питании и насыщении полезными веществами и витаминами. Если вы не придерживаетесь здорового питания, если ваш организм сильно загрязнен, и полезные вещества плохо им усваиваются, если вы редко заходите в отдел с фруктами и овощами, то, скорее всего это повлияет на состояние ваших ресничек (как и волос, кожи и ногтей, кстати).
2. Использование вредных и непроверенных средств
   
   Да, большинство разрекламированных средств для снятия макияжа, в состав которых входит большое количество синтетических компонентов, вряд ли в итоге сослужат вашим глазкам хорошую службу.
3. Игнорирование средств для снятия макияжа
   
   Запомните, первое и самое главное правило — какой бы уставшей вы ни пришли домой, всегда-всегда снимайте макияж с лица, особенно с глаз. Если делать это нерегулярно, то кожа и реснички перестанут правильно дышать, будут забитыми и уставшими — что, конечно же, не может не отразиться на их внешнем и внутреннем состоянии.
4. Процедуры наращивания
   
   Эх, как бы красиво не выглядели реснички первые несколько недель, спустя время мы все равно-равно зададимся вопросом, как отрастить ресницы после наращивания? Ведь чаще всего после этой процедуры свои реснички начинают выглядеть просто ужасно — становятся редкими и короткими из-за того, что были сильно утяжелены.

Ну, с теоретической частью покончено, приступаем к практике и рассказываем, как отрастить длинные ресницы в домашних условиях.

В первую очередь, определим, какие манипуляции мы обычно совершаем над нашими ресничками:

• делаем питательные маски;
• красим косметикой;
• смываем косметику.

Чтобы стать счастливой обладательницей пушистых длинных ресниц, нам необходимо правильно ухаживать за ними на всех трех стадиях. Рассказываем о каждой из них подробнее.

Совет 1: делаем питательные маски с помощью масла для роста ресниц

Натуральные масла — это лучшие друзья для роскошных ресниц.

Какие масла наиболее полезны для роста ресниц? Конечно, кто не знает про касторовое масло. Оно прекрасно справляется со своей задачей — после его использования ресницы начинают расти и укрепляться и меньше выпадать. Для этого просто нанесите масло на час, а затем аккуратно смойте его обычной водой. Если вы столкнулись с обильным выпадением ресничек, например, после наращивания, то можно держать масло целый день — это только еще больше укрепит их.

Также можно добавить к средству несколько капелек жидких витаминов, особенно витамина А или Е.

Как еще можно отрастить ресницы?

Помимо касторового масла хорошим подспорьем в этом деле может стать натуральное облепиховое масло. Его можно наносить на ресницы с вечера и оставлять на целую ночь — результат не заставит себя ждать.

Также эффективным средством может стать миндальное масло. Им, кстати, можно не только питать реснички, но и использовать в качестве натурального средства для снятия макияжа с глаз — миндальное масло прекрасно справится с этой задачей.

Делаем реснички объемными и выразительными без туши!

Пушистые, длинные и объемные ресницы — мечта любой девушки. В погоне за соблазнительным изгибом и длиной мы постоянно пробуем новые туши, эффект от которых, к сожалению, недолговечен, сыворотки для роста ресниц и методики, которые предлагает нам новейшая косметология. Наибольшей популярностью сейчас пользуются накладные ресницы, ламинирование ресниц и их наращивание, которое Вам могут сделать в нашем салоне СПА в Саратове.

Если с накладными ресницами все понятно — умопомрачительная длина и объем, которые обеспечат Вам обворожительный взгляд, но не долее, чем на один день, то с ламинированием и наращиванием ресниц не все так просто.

Наращивание ресниц — своеобразная палочка-выручалочка для самых ленивых. Еще бы: больше, чем на месяц можно забыть о макияже глаз и туши для ресниц — просто замечательно для тех, кто любит подольше поваляться в кровати с утра. Ресницы теперь останутся густыми и длинными даже в непогоду или жару, а разнообразие видов и эффектов от наращивания позволит даже изменить разрез глаз! В Саратове наращивание ресниц выполняется самых разных типов: поресничное и пучковое, с эффектом «кукольного» взгляда, «лисьего», под натуральный — выбор эффектов достаточно большой, а результат мгновенный и останется с Вами надолго при должном уходе. Кроме того, наращивание ресниц помогает экспериментировать с образом, оно может быть цветным, украшаться стразами или даже быть экстремально длинным!

Процедура наращивания ресниц идеально подойдет Вам, если Вы хотите:

• 
  выглядеть идеально в любое время суток и без макияжа глаз
• 
  длинные густые ресницы, даже если от природы у вас короткие реснички
• 
  тушь для ресниц вызывает у Вас аллергию и Вы хотите забыть о ней хотя бы на месяц
• 
  получить эффектный выразительный взгляд на длительное время

Процедура ламинирования только получает распространение и представляет собой в первую очередь лечебное воздействие на ресницы, пусть и с приятным бонусом в виде длинных и соблазнительно изогнутых ресничек. Ламинирование делает ресницы гуще, толще, придавая им здоровый блеск, насыщенный яркий цвет и привлекательный естественный изгиб. Эффект от этой процедуры выглядит максимально натурально, а после процедуры не требуется никакого специального ухода, но, как и после любой процедуры по корректировке ресничек, очень не рекомендуется спать лицом в подушку или купаться хотя бы первые сутки после процедуры.

Самые длинные ресницы в мире, фото человека с самыми длинными ресницами

Самые длинные ресницы, которые выросли естественным образом, носит мужчина. Его имя Пхуто Рав Маули. Рекордсмен живет в Индии, около города Дели. Его ресницы выросли аж до 47 миллиметров. И когда он моргает глазами, то волосы на его веках способны достать до нижней губы. Впрочем, такая длина ресниц обоснована не эксклюзивным уходом. Мужчина в молодости наоборот, стеснялся своей исключительности и даже подстригал свои ресницы, чтобы быть похожим на остальных.

У кого самые длинные ресницы

Специалисты Книги рекордов Гиннеса, которые и зарегистрировали рекорд мужчины в 2004 году (на тот момент рекордсмену было 52 года), приехали в Индию совсем ради других проверок. Они планировали зафиксировать возраст самой старой коровы в мире, но наткнулись на чудо-человека в лице Пхуто Рав Маули. Таким образом, и был определен рекорд самых длинных ресниц в мире.

Впрочем, если задаться целью, то можно найти в бескрайних просторах интернета фотографии неизвестной девушки восточной внешности, ресницы которой поражают своей длиной. Они свисают ниже подбородка, и похожи скорей на волосы, которые без проблем можно заплести в косы. Фотография уже собрала массу комментариев, в которых пользователи сомневаются в подлинности ресниц незнакомки. Все потому, что при ближайшем рассмотрении на веках девушки можно заметить белые образования, которые косвенно говорят о том, что пряди волос на глаза были попросту приклеены. Впрочем, об искусственном происхождении ресниц говорит и тот факт, что никаких имен и фамилий, а так же других данных о рекордсменке нет. А при установлении лауреатов Книги рекордов Гиннеса обычно такая информация озвучивается.

Длинные ресницы не всегда натуральные

Самые длинные натуральные ресницы

Еще один рекорд зафиксировали 7 декабря 2010 года. Самые длинные ресницы зарегистрировали на Украине. Сделали это специалисты Национального реестра рекордов. В торжественной обстановке ровно в 8 часов и 35 минут специальным пинцетом была выдернута и с точностью до миллиметра измерена тончайшими приборами ресница из века девушки по имени Оксана Шикалюк. Длина волоса составила 18,5 миллиметра. Кстати, процесс измерений происходил довольно интересным образом. Ресница в это время находилась между двумя идеально отшлифованными стеклами, которые были смочены особо чистой водой, которую добыли из сверхглубокой скважины.

Самые длинные ресницы в России

В России тоже есть свои рекордсмены с длинными ресницами. Но это не женщина, а мужчина, даже точнее сказать мальчик. Семилетнему Муину Бучонаеву, который живет в Москве, может позавидовать любая. Его ресницы имеют длину 36 миллиметров. И это первый показатель в России и второй на всей планете.

Такие длинные ресницы у Муина с рождения, впрочем, они и сейчас продолжают расти. В среднем, со скоростью около одного миллиметра в шесть месяцев. Поэтому можно предположить, что мировой рекорд может в скором времени быть перекрыт россиянином.

Человек с самыми длинными ресницами — россиянин Муин Бучонаев

Кстати, как говорят родители мальчика, Муин уже родился с такими необычайно длинными ресницами. Даже для младенца они были великоваты, поэтому малыш тут же прославился на весь роддом. По словам мамы, на Муина приходили смотреть все мамы, как на диковинку. Стоит отметить, что большие у мальчика не только ресницы, но и брови. Они тоже имеют необыкновенную длину. И смотрятся они на лице так странно, что многие полагают об их искусственном происхождении.

Родители Муина Бучонаева заявляют, что с такой аномалией никого в их семье не было. Над необычайной внешностью семилетнего малыша потрудилась природа.

Самые длинные ресницы у животных

Есть свои рекордсмены и среди животных. Итак, самые длинные ресницы в мире растут у верблюда. Обрамления вокруг глаз у двугорбых достигают пяти сантиметров. Длина хоть и не впечатляющая, зато на вид у верблюда ресницы довольно жесткие и мохнатые. И они просто необходимы пустынному животному, чтобы он мог довольно плотно закрывать глаза от вездесущего песка. Стоит отметить, что зрение у верблюдов великолепное. Они вполне могут заметить человека, который бредет по пустыне на расстоянии километра от животного. Машину обитатели пустынь могут заметить и вовсе за пять километров.

Ну и еще об одном рекордсмене, о котором, впрочем, нет официальной информации. Самые длинные ресницы, якобы, у некой собаки, которая является питомцем женщины Сандре Дак из Австралии. У животного лицо украшают 13-сантиметровые ресницы. Правда, достоверного источника этой информации нет.

Причина длинных ресниц

Ну и пару слов о том, как, не удлиняя ресницы можно визуально их увеличить. Речь, конечно, идет о туши. Мало кто знает, что ее изобрели в 19 веке. Автор открытия – английский торговец с французскими корнями Юджин Риммел. В то время тушь состояла из карнаубского воска, а так же красителей. Консистенцию необходимо было растереть щеточкой, а только после этого нанести на ресницы. Кстати, до сих пор слово «rimmel» на многих языках мира означает «тушь».

Теперь все женщины знают, как сделать ресницы длинными!

Ну а что касается современной туши, то ее изобрел химик по имени Терри Л. Уильямс. И изначально она представляла из себя смесь угольной пыли с вазелином. И опробовала впервые такую тушь на себе сестра Терри Мэйбл. Кстати, девушка была очень довольна получившимся результатом. Сразу после этого химик начал продавать плод своих трудов. Он рассылал товар по почте, но перед этим организовал собственную компанию «Maybelline». Сейчас она является одним из мировых лидеров по продаже косметических средств. Ну а само название, как несложно догадаться, образовано от «Maybel» (это имя сестры) и «Vaseline» (это вазелин).

Первичная ресничка | Изучайте науку в Scitable

Адамс, Г. М. et al.
al. Центрально-парный микротрубочковый комплекс из Chlamydomonas жгутиков: полипептид
состав, выявленный анализом мутантов . Journal of Cell Biology 91 , 69–76 (1981).

Badano, J. L. et al.
al. Цилиопатии: An
новый класс генетических нарушений человека. Годовой обзор
Геномика и генетика человека 7 , 125–148 (2006).

Эйнштейн, Э. Б. и др.
al. Передача сигналов соматостатина в
реснички нейронов имеют решающее значение для памяти распознавания объектов. Журнал неврологии 30 ,
4306–4314 (2010).

Флигауф М., Бенцинг Т. и Омран Х. Когда реснички портятся: дефекты ресничек и цилиопатии. Обзоры природы
Молекулярная клеточная биология 8 , 880–893 (2007) DOI: 10.1038 / nrm2278.

Hildebrandt, F. & Otto, E. Реснички и центросомы: объединяющая патогенетическая концепция кистозной болезни почек? Nature Reviews Genetics 6 , 928-940 (2005) DOI: 10.1038 / nrg1727.

Jin, H. et al.
консервативные белки синдрома Барде-Бидла собирают оболочку, которая движется через мембрану
белки к ресничкам. Ячейка 141 ,
1208–1219 (2010) DOI: 10.1016 / j.cell.2010.05.015.

Kowalevsky, A .. Entwickelungsgeschichte des Amphioxus lanceolatus . Мемуары
de l’Academie Imperiale des Sciences de Saint-Petersbourg VII 11 , 1–17
(1867.

)

Козьминский, К.Г., Джонсон, К. А., Форшер, П., Дж. Л. Розенбаум,
J. L. 1993. Подвижность в жгутике эукариот, не связанная с жгутиком.
Избиение. Труды Национального
Академия наук 90, 5519–5523 (1993).

Luck, D. J. L. Генетические и биохимические
рассечение жгутика эукариот. Журнал
of Cell Biology 98 , 989–994 (1984).

Пазур, Г. Дж., Дикерт, Б. Л., Вучица, Ю., Сили, Э. С.,
Розенбаум, Дж. Л., Витман, Г.B., & Cole, D. G. Chlamydomonas IFT88
и его мышиный гомолог, ген поликистозной болезни почек Tg737 , являются
необходим для сборки ресничек и жгутиков. Журнал клеточной биологии 151 , 709–718 (2000).

Маршалл, В. Ф. Клеточная биологическая основа цилиарной болезни. Журнал клеточной биологии 180 , 17–21 (2008).

Сатир, П., Педерсен, Л. Б., &
Кристенсен, С. Т. Первичная ресничка с первого взгляда. Journal of Cell Science 123, 499–503 (2010).

Сили, Э. С. и Начуры,
М.В. Многолетняя органелла: сборка и разборка первичной реснички. Журнал
наук о клетке 123 , 511–518
(2010).

Schliwa, M. & Woehlke, G. Молекулярные двигатели.
Nature 422 , 759–765 (2003).

Silflow, C. D. & Lefebvre, P. A. Сборка
подвижность ресничек и жгутиков эукариот. Физиология растений 127 ,
1500–1507 (2001).

Wilson, P. D. Поликистоз
Болезнь почек. Новое
Англия Журнал
Медицина 350 , 151–164 (2004).

границ | Передача сигналов через первичную ресничку

Введение в первичную ресничку

Первичная ресничка — это длинная тонкая органелла, выступающая из апикальной поверхности почти всех типов клеток, чаще всего из эпителиальных клеток. Эта структура формируется, когда клетка находится в фазе G0 или G1, и часто во время фазы S / G2 (Плотникова и др., 2009). Время образования ресничек, «цилиогенез», ограничено этими стадиями клеточного цикла, потому что реснички укореняются в своем основании базальным телом, которое происходит от материнской центриоли центросомы (Nigg and Stearns, 2011). Центросома выполняет важную функцию в зарождении ядра митотического веретена во время деления клеток, поэтому перед митозом ресорбция ресорбируется с высвобождением центриолей, и цилиогенез снова начинается вскоре после завершения цитокинеза (Basten and Giles, 2013).Реснички являются характерным признаком постмитотических эпителиальных клеток и дифференцированных клеток, вышедших из клеточного цикла. С тех пор как Сорокин (1962) впервые описал первичные реснички на фибробластах и ​​гладкомышечных клетках, эти органеллы наблюдались почти на всех типах клеток человеческого тела.

Базальное тело состоит из кольца из 9 триплетов гамма-тубулина и стыкуется с апикальной поверхностью клетки, чтобы определить полярность клеток и инициировать цилиогенез. С апикальной поверхности базального тела основное тело реснички, «аксонема», исходит от поверхности клетки (Рис. 1А).Аксонема представляет собой структуру микротрубочек из альфа и бета тубулина, посттрансляционно модифицированную для стабилизации от деполимеризации. Эти микротрубочки образуют радиальный массив из 9 дублетов. Отсутствие центральной пары микротрубочек отличает первичные реснички от подвижных ресничек. Подвижные реснички обычно имеют структуру «9 + 2» с динеиновыми плечами, движущимися против центральной пары, чтобы инициировать движение ресничек. Неподвижные первичные реснички лишены этой центральной пары и динеиновых плеч, они имеют структуру «9 + 0» и, следовательно, лишены подвижности (Figure 1B).Вся аксонема покрыта мембраной, непрерывной с плазматической мембраной клетки.

Рисунок 1 . Строение первичной реснички. (A) Первичная ресничка формируется на апикальной поверхности клеток из базального тела, которое происходит от материнской центриоли. Дочерняя центриоль остается связанной примерно в прямоугольных формах, окруженная перицентриолярным материалом. Базальное тело расположено в углублении мембраны, известном как ресничный карман, и здесь соединено с мембраной переходными волокнами.Область, где центральная пара микротрубочек в триплете микротрубочек базального тельца растет с образованием аксонемы ресничек, называется переходной зоной. Здесь Y-линкеры соединяют аксонему с цилиарной мембраной. Белок и другие грузы транспортируются от основания ресничек к верхушке с помощью частиц антероградного IFT и двигателя кинезина-2. Белок и другие грузы транспортируются от кончика ресничек к основанию ретроградными частицами IFT и цитоплазматическим динеиновым двигателем. (B) В поперечном сечении можно увидеть образование дублетов микротрубочек 9 + 0 в радиальном массиве, составляющем аксоном цилиарного тела.Он образован кольцом из 9 пар посттрансляционно модифицированных микротрубочек без центральной пары и без динеиновых плеч.

Ресничка разделена на подобласти. В самом основании лежит небольшой «ресничный карман», где мембрана слегка вдавлена ​​(Molla-Herman et al., 2010). Внутри этого кармана располагается базальное тело с переходными волокнами, соединяющими микротрубочки базального тела с мембраной реснички. Переходные волокна являются местом стыковки везикул, где везикулы, несущие новые липиды мембран ресничек и трансмембранные белки, обрабатываются для входа в реснички (Reiter et al., 2012). Самая внутренняя и средняя микротрубочки триплета базального тельца образуют якорь для дублета, который растет с образованием аксонемы ресничек. Область превращения триплета микротрубочек в базальном теле в дублет микротрубочек в аксонеме известна как «переходная зона». В переходной зоне Y-образные звенья соединяют аксонемные микротрубочки с ресничной мембраной, проявляясь как «цилиарное ожерелье» при рассмотрении под сканирующей электронной микроскопией замораживания-перелома. Вместе переходные волокна и переходная зона образуют ворота ресничек, где контролируется вход и выход белков и липидов ресничек (Garcia-Gonzalo and Reiter, 2017; Figure 1A).Таким образом, реснички являются непрерывными с основным телом клетки, оставаясь при этом отдельной и дискретной органеллой со своим собственным протеомом (Gherman et al., 2006).

Переходные волокна также являются местом стыковки частиц внутрижладжкового транспорта (IFT), которые переносят белок и другие грузы в ресничный компартмент. IFT — это процесс, с помощью которого все белки транспортируются в ресничный компартмент и вдоль него, поскольку трансляция белков здесь не может происходить. Антероградный IFT транспортирует белки вдоль реснички от основания до кончика, катализируемый цитоплазматическим мотором dynein 2 / 1b, тогда как ретроградный IFT транспортирует белки от кончика к основанию реснички, катализируемый моторным белком kinesin-2 (Ishikawa and Marshall, 2017).Важность этого процесса для нормальной структуры и функции ресничек была обнаружена Pazour et al., Которые обнаружили, что мутации IFT88 в Chlamydomas приводят к отсутствию жгутиков, а у мышей приводят к дефектам ресничек, приводящим к поликистозу почек (Pazour et al. ., 2000). Таким образом, были установлены первые связи между первичными ресничками и генетическим заболеванием. Теперь известно, что дефекты первичных ресничек связаны с широким набором наследственных онтогенетических и дегенеративных состояний, затрагивающих множество органов и систем органов — цилиопатиями (Waters and Beales, 2011).

Важно для этого обзора, первичные реснички фундаментально важны для передачи сигналов нормальными клетками во время развития и гомеостаза, что приводит к принятию термина «клеточная антенна» по отношению к первичным ресничкам (Singla and Reiter, 2006). Эти сигнальные функции выполняются множеством сигнальных молекул, локализованных в первичных ресничках. Трансмембранные рецепторы, встроенные в мембрану ресничек, позволяют клетке реагировать на различные внешние стимулы, а регуляторные белки в базальном теле, переходной зоне и дистальных областях первичной реснички контролируют сигнальные каскады.С ресничками связан ряд разнообразных сигнальных путей, включая Hedgehog, Wnt, Notch, Hippo, GPCR, PDGF (и др. RTK, включая FGF), mTOR и TGF-beta.

Сигнальная функция, для которой первичная ресничка, пожалуй, наиболее известна, — это передача сигналов Hedgehog.

Передача сигналов ежа через первичную ресничку

Первичная ресничка является центральной органеллой для трансдукции пути передачи сигналов Hedgehog у позвоночных. Мембрана ресничек является местом расположения Ptc1, рецептора трансмембранного домена 12 лиганда Shh.В нестимулированном состоянии Ptc1 сидит в мембране ресничек и подавляет и исключает Smoothened (Smo) из ресничек. Факторы транскрипции Gli секвестрируются и подавляются супрессором слияния (SuFu) на кончике первичной реснички в нестимулированном состоянии (Haycraft et al., 2005; Zeng et al., 2010; Figure 2A).

Рисунок 2 . Передача сигналов Hedgehog в первичных ресничках позвоночных. (A) В нестимулированном состоянии Ptc1 сидит в мембране ресничек и подавляет и исключает Smoothened (Smo) из ресничек.Факторы транскрипции Gli секвестрируются и подавляются супрессором слияния (SuFu) на кончике первичной реснички. (B) В стимулированном состоянии после связывания Shh с Ptc1 репрессия Smo с помощью Ptc1 снимается, позволяя Smo проникать в ресничку, а Ptc1 покидать ресничку. Затем это позволяет Smo подавлять SuFu, снимая подавление Gli на кончике реснички. Gli, таким образом, освобождается для посттрансляционной модификации с образованием формы активатора Gli (GliA), которая транспортируется из ресничек в ядро, чтобы активировать экспрессию нижележащих генов-мишеней.

После связывания Shh с Ptc1 репрессия Smo с помощью Ptc1 снимается, позволяя Smo проникать в реснички, а Ptc1 покидать реснички (Corbit et al., 2005; Rohatgi et al., 2007). Затем это позволяет Smo подавлять SuFu, снимая подавление Gli на кончике реснички. Gli, таким образом, освобождается для посттрансляционной модификации с образованием формы активатора Gli (GliA), которая транспортируется из ресничек в ядро, чтобы активировать экспрессию нижележащих генов-мишеней (Figure 2B).

Движение промежуточных продуктов передачи сигналов Hh в ресничку и из нее обеспечивается с помощью белков IFT и моторных белков IFT.Это было исследование IFT мутантных мышей, которое дало первое понимание роли первичной реснички в пути Hedgehog, причем эти мыши демонстрируют классические фенотипы Shh. Впоследствии было показано, что эти IFT белки необходимы для передачи сигналов Hh ниже Ptc1 и выше мишеней генов передачи сигналов Hh (Huangfu et al., 2003). Потеря белков IFT ведет к подавлению экспрессии Ptc-1 (Beales et al., 2007) и накоплению Gli2 и Gli3 на кончике ресничек (Qin et al., 2011). Это находится под контролем KIF7, антероградного моторного белка IFT, который регулирует длину аксонемы посредством контроля роста микротрубочек на кончике ресничек (Pedersen and Akhmanova, 2014).Недавняя работа предполагает, что потеря IFT80 предотвращает локализацию Smo в ресничке ресничек, ингибируя каноническую передачу сигналов Hh, но увеличивает связывание Smo и Gαi, что приводит к усилению передачи сигналов неканонических волокон стресса Hh-Gαi-RhoA в дифференцирующихся остеобластах (Yuan et al. , 2016).

Роль первичных ресничек в передаче сигналов Hedgehog сложна и зависит от контекста, и реснички могут действовать как положительные, так и отрицательные регуляторы пути передачи сигналов Hedgehog. Дефекты ресничек и IFT приводят к потере функциональных фенотипов Hh в нервной трубке (где активаторы Gli обычно играют основную роль) и усилению функциональных фенотипов Hh в конечностях (где репрессор Gli3 обычно играет основную роль) (Haycraft et al., 2005; Хуанфу и Андерсон, 2005 г.). Foxj1, фактор транскрипции, который играет фундаментальную роль в формировании подвижных ресничек, как было показано, действует антагонистично по отношению к факторам транскрипции Gli, формируя паттерн развивающейся нервной трубки, и реснички необходимы для этой функции Foxj1 в Shh. пути (Cruz et al., 2010).

Rpgrip1l , мышиный гомолог белка цилиопатии человека, который, как было показано, важен для реакции на Hh, и мутантные мыши имеют дефекты формирования паттерна слева-направо, дефекты нервной трубки и дефекты паттерна конечностей (Vierkotten et al., 2007). Участие ресничек в передаче сигнала Hh помогает объяснить общие фенотипы Hh-типа, наблюдаемые при многих цилиопатиях, такие как дефекты средней линии (Chiang et al., 1996), дефекты нервной трубки (Echelard et al., 1993), полидактилия (Hui и Joyner, 1993; Riddle et al., 1993), гипоплазию легких (Warburton et al., 2000) и колобому (Schimmenti et al., 2003). Все эти особенности наблюдаются при синдроме Меккеля-Грубера, наиболее тяжелой цилиопатии (Wheway et al., 2014; Hartill et al., 2017; рисунок 7, таблица 1).Полидактилия является признаком нескольких других тяжелых цилиопатий, включая синдром Жубера, синдром Барде-Бидля и синдром орофациального пальца, а дефекты нервной трубки — характерная черта синдромов Меккеля-Грубера и Жубера (Waters and Beales, 2011).

Таблица 1 . Фенотипы цилиопатии, цилиопатии, которые развивают эти фенотипы, и сигнальный путь, лежащий в основе фенотипа.

Появляется все больше доказательств того, что реснички также могут играть двойную роль в стимулировании или ингибировании прогрессирования рака, при этом путь Hedgehog обычно не регулируется.Сообщается, что при некоторых типах рака, при которых передача сигналов Hedgehog активирована, в опухолевых клетках значительно отсутствуют реснички по сравнению с клетками из окружающей нормальной ткани (Moser et al., 2009; Seeley et al., 2009; Yuan et al., 2010; Kim). и др., 2011). Это может иметь либо положительный эффект в опухолях, вызванный активацией Smoothened (Smo), либо отрицательный эффект в опухолях, обусловленный активацией Gli2, нижестоящего фактора транскрипции (Han et al., 2009; Wong et al., 2009).

Напротив, путь Hh может также регулировать первичный цилиогенез и поддержание в петле обратной связи.Полногеномный скрининг РНК-интерференции (РНКи) выявил ряд генов пути Hh, которые при нокдауне приводили к разборке ресничек, включая белок под названием Stk11, также известный как Lkb1, который также регулирует путь передачи сигналов Wnt (Jacob et al. ., 2011).

Хорошо известно, что реснички играют центральную роль в передаче сигналов Shh, при этом функциональные реснички и IFT важны для нормальной передачи сигналов Shh. Однако точная роль ресничек в пути Shh зависит от контекста, с разными ролями в тканях, где активаторы Gli обычно играют основную роль по сравнению с тканями, где репрессоры Gli3 обычно играют основную роль.Вклад дефектов Shh в различные фенотипы цилиопатии, такие как полидактилия, хорошо изучен, но степень, в которой реснички играют роль в дефектной передаче сигналов Shh при раках, требует значительно большего количества исследований.

Передача сигналов Wnt через первичную ресничку

Роль ресничек в активации канонической передачи сигналов Wnt (Clevers and Nusse, 2012; Рис. 3A) остается несколько спорной, при этом некоторые публикации демонстрируют данные, подтверждающие гипотезу о связи между ресничками и передачей сигналов Wnt, а другие оспаривают это.У мутантных рыбок данио IFT, лишенных ресничек, сохраняется нормальная каноническая и неканоническая передача сигналов Wnt (Huang and Schier, 2009), а мыши с мутантными IFT демонстрируют нормальную экспрессию мишеней Wnt, нормальную активацию трансгенного репортера Wnt и нормальный ответ на лиганды Wnt в культуре (Ocbina и др., 2009). Точно так же не было обнаружено дефектов в канонической передаче сигналов Wnt у мышей, лишенных Inversin (Invs), мышиного гомолога белка, кодируемого NPHP2 , который мутирован при нефронофтизе, дегенеративной почечной цилиопатии (Sugiyama et al., 2011; Рисунок 7, Таблица 1).

Рисунок 3 . Каноническая передача сигналов Wnt в первичной ресничке. (A) В нестимулированном «выключенном состоянии» «деструктивный комплекс» Axin / APC / GSK3-β нацеливает β-катенин на протеасому для деградации, предотвращая попадание β-катенина в ядро ​​для активации экспрессии гена. В стимулированном состоянии «включено» лиганды Wnt связываются с мембраносвязанным рецептором Frizzled (Fzd), который затем связывает LRP5 / 6, позволяя ему рекрутировать Axin. С Axin, секвестрированным LRP5 / 6, «деструктивный комплекс» Axin / APC / GSK3-β больше не может расщеплять β-катенин, оставляя его свободным для входа в ядро ​​с помощью AHI1, чтобы взаимодействовать с факторами транскрипции TCF и LEF для активации транскрипция генов-мишеней Wnt под промоторами TCF / LEF.Сигнал Wnt передается через Disheveled (Dvl), который рекрутируется на мембрану и связывает Axin при стимуляции. (B) Первичная ресничка контролирует уровень экспрессии генов-мишеней Wnt посредством контролируемой деградации Dvl белками ресничек INVS и NPHP3 и путем секвестрации AHI1 в ресничке, так что он не может способствовать транслокации β-катенина в ядро.

Однако более раннее исследование показало, что Invs ингибирует каноническую передачу сигналов Wnt, воздействуя на цитоплазматический Disheveled для деградации (Simons et al., 2005; Рисунок 3B). Другое исследование показало, что NPHP3, другой белок ресничек, мутировавший при нефронофтисе, участвует в этом пути (Bergmann et al., 2008; Figure 3B). В дополнение к этому, есть важные опубликованные данные, предполагающие, что первичные реснички играют чрезвычайно важные функции в ослаблении канонического пути передачи сигналов Wnt, при этом несколько исследований на клетках и животных показали, что дефекты в ресничках приводят к массивной сверхактивации передачи сигналов Wnt, в том числе у мышей. модели синдрома Меккеля-Грубера (Lin et al., 2003; Кано и др., 2004; Абдельхамед и др., 2013; Wheway et al., 2013).

Напротив, мутантных мышей Ahi1 (гомолог AHI1 , который кодирует Jouberin, белок ресничек) обнаруживают потерю базальной канонической активности передачи сигналов Wnt, приводящей к кистозной болезни почек (Lancaster et al., 2009). AHI1 Мутации у людей вызывают синдром Жубера, тяжелую полиорганную цилиопатию, которая иногда проявляется поликистозом почек (Ferland et al., 2004; Рисунок 7, Таблица 1).Этот контроль передачи сигналов Wnt достигается секвестрацией Jouberin в первичных ресничках, далеко от ядра. Это ограничивает проникновение ß-catenin в ядро, ограничивая, но не полностью ингибируя активацию нижележащих генов-мишеней Wnt (Lancaster et al., 2011; Figure 3B).

Считается, что несколько белков, связанных с синдромом Барде-Бидла, тяжелой мультиорганной цилиопатией (рис.7, таблица 1), играют роль в регуляции этого сигнала Wnt посредством направленной протеасомной деградации эффекторов Wnt (Gerdes et al., 2007; Wiens et al., 2010; Рисунок 3B).

Хотя роль ресничек в канонической передаче сигнала Wnt оспаривается, общепризнано, что нормальный цилиогенез важен для неканонического пути передачи сигналов Wnt с плоской клеточной полярностью (PCP) (Gomez-Orte et al., 2013; Рисунок 4) . Этот процесс зависит от правильно установленной клеточной полярности, которая зависит от миграции базального тела к апикальной поверхности клетки, чтобы определить апикобазальную полярность (Jones et al., 2008). Такое апикальное положение базального тельца в формировании PCP является высококонсервативным признаком эволюции, а центриолярное положение считается фундаментальным функциональным показателем PCP (Carvajal-Gonzalez et al., 2016). Т.о., дефекты белков, регулирующих инициацию цилиогенеза и миграцию базальных тел, приводят к сложным дефектам PCP, проявляющимся в дефектах гаструляции, дефектах нервной трубки и дефектах внутреннего уха, поскольку волосковые клетки улитки не растут стереоцилии в правильной ориентации. Дефекты белков ресничек могут, таким образом, приводить к наследственным формам врожденной глухоты наряду с пигментным ретинитом в состоянии, известном как синдром Usher (Sorusch et al., 2014; Figure 7, Table 1).

Рисунок 4 .Неканоническая передача сигналов Wnt в первичной ресничке. Неканонические лиганды Wnt связываются с рецептором Frizzled 3 (Fzd3), который запускает асимметричную локализацию Vangl2 в клетке. Этот путь действует через Dvl, чтобы активировать RhoA, и путь JNK, чтобы стимулировать высвобождение Ca ²⁺ , чтобы стимулировать ремоделирование актинового цитоскелета. Это зависит от правильного определения полярности клеток путем миграции базальных тел к апикальной поверхности клеток. Эта миграция регулируется Dvl, белками переходной зоны мекелином (TMEM67) и TMEM216 и белком базального тельца MKS1.Инверсин тоже играет роль.

Dvl необходим для этого процесса стыковки базальных тел, цилиогенеза и PCP (Wallingford et al., 2000; Park et al., 2008), как и белки переходной зоны мекелин (TMEM67) и TMEM216, а также белок базального тела MKS1 (рис. ), которые мутировали при синдроме Жубера и синдроме Меккеля-Грубера, наиболее тяжелых цилиопатиях (Dawe et al., 2007, 2009; Valente et al., 2010; Adams et al., 2012; Рисунок 7, Таблица 1). Считается, что белки-шаперонины BBS10 и 12 также играют роль в этом процессе (Seo et al., 2010). Одновременно со своей ролью в ограничении канонической передачи сигналов Wnt, Inversin также усиливает неканонический Wnt, и таким образом, как полагают, контролирует переключение между канонической и неканонической передачей сигналов Wnt в Xenopus (Simons et al., 2005). Потеря любого из этих белков приводит к значительным дефектам плоской полярности клеток.

В то время как роль ресничек в регуляции канонической передачи сигналов Wnt остается спорной и требует дальнейшего исследования, важность базального тельца в установлении неканонических Wnt PCP хорошо установлена.Миграция базального тельца на апикальную клеточную поверхность важна для PCP и координируется рядом белков базального тельца и переходной зоны, которые мутируют при цилиопатиях.

Передача сигналов Notch через первичную ресничку

Роль первичной реснички в передаче сигналов Notch (Guruharsha et al., 2012; Рисунок 5) была впервые идентифицирована в 2011 году, когда было показано, что нокдаун белков IFT в кератиноцитах и ​​развивающихся эмбрионах приводит к нарушению регуляции передачи сигналов Notch, увеличению пролиферации и дефектам в дифференциация.Рецептор Notch4 и ферменты, обрабатывающие Notch, колокализуются с ресничками в эпидермальных клетках дикого типа, и потеря ресничек in vivo приводит к значительным дефектам Notch и сбоям в дифференцировке базальных клеток в судьбу остистых клеток в развивающемся эпидермисе (Ezratty et al. , 2011). Последующая работа показала, что слои эпидермиса с наибольшим количеством первичных ресничек имеют наивысшие уровни передачи сигналов Notch, и в этих клетках Presenlin, ключевой регулятор передачи сигналов Notch, локализуется в базальном теле, контролируемом экзоцитозом ARF4 (Рис. 5).Это указывает на то, что первичные реснички регулируют передачу сигналов Notch посредством регулирования пространственной локализации промежуточных продуктов передачи сигналов Notch во время дифференцировки эпидермиса (Ezratty et al., 2016).

Рисунок 5 . Передача сигналов Notch через первичную ресничку. Рецептор Notch связывается с мембраносвязанным лигандом Delta или Jagged на соседней клетке, стимулируя протеолитическое расщепление внутриклеточного домена Notch (NCID) пресенилином, позволяя NCID перемещаться в ядро, где он может активировать расположенные ниже гены-мишени в ассоциации с RBPj. ДНК-связывающий белок.Это зависит от правильной локализации пресенилина в базальном теле, контролируемой экзоцитозом ARF4.

Напротив, потеря первичных ресничек в эпителии роговицы ведет к снижению активации Notch с пониженными уровнями внутриклеточного домена Notch2 ядра (N1ICD), что ведет к снижению пролиферации клеток (Grisanti et al., 2016).

Как и во многих сигнальных путях, роль первичных ресничек в передаче сигналов Notch сильно зависит от контекста. В нейроэпителии развивающейся нервной трубки активация передачи сигналов Notch приводит к увеличению длины первичных ресничек и накоплению Smo в первичных ресничках (Stasiulewicz et al., 2015). Это стимулирует дальнейшую экспрессию Shh, приводя к более длительному воздействию на клетки более высоких уровней Shh, который определяет судьбу вентральных клеток в развивающейся нервной трубке. Shh секретируется хордой, и в зависимости от уровня воздействия Shh устанавливается дорсо-вентральный паттерн вышележащей нервной трубки. Notch усиливает эту отзывчивость через первичную ресничку. Будучи невероятно важной для нормального развития (многие цилиопатии проявляют фенотип дефекта нервной трубки), мутация соматических клеток, приводящая к неправильной активации передачи сигналов Shh / Notch в первичных ресничках опухолей сосудистого сплетения, вызывает именно этот тип рака (Li et al., 2016).

Гликозилирование Notch также играет роль в регуляции функции ресничек в эмбриональном узле, где смешанная популяция подвижных и неподвижных ресничек устанавливает поток жидкости влево, чтобы определять лево-правую (LR) асимметрию эмбриона. Гликозилирование Notch2 активирует сигнальный путь, который увеличивает спецификацию неподвижных первичных ресничек в узле. Нарушение этого процесса приводит к дефектам места в результате нарушения потока жидкости в узле (Boskovski et al., 2013; Tavares et al., 2017).

Более недавнее открытие, теперь становится очевидным, что Notch передает сигналы через первичные реснички в определенных типах клеток во время развития. В кератиноцитах, эпителии роговицы и нейроэпителии, по крайней мере, реснички необходимы для регуляции передачи сигналов Notch, чтобы гарантировать надлежащий контроль дифференцировки и пролиферации клеток. Будущие исследования других типов клеток могут выявить дальнейшие роли ресничек в трансдукции Notch.

Сигнал бегемота через первичную ресничку

Один из основных компонентов сигнальных генов Hippo (Yu and Guan, 2013; Figure 6A), MST1 / 2 (Hippo), как недавно было показано, локализуется в базальном теле и необходим для цилиогенеза (Figure 6B).Потеря MST1 / 2 или SAV1, которые помогают активировать MST1 / 2, приводит к нарушению цилиогенеза. Это связано с тем, что MST1 / 2 необходим для фосфорилирования киназы Aurora A (AURKA), чтобы предотвратить образование комплекса с HDAC6 для разборки ресничек. Кроме того, MST1 / 2-SAV1 способствует цилиогенезу посредством ассоциации с комплексом NPHP, который регулирует загрузку ресничек грузов в транспортные механизмы IFT для транспортировки в реснички в переходной зоне (Kim et al., 2014; Figure 6B).

Рисунок 6 .Передача сигналов Hippo через первичную ресничку. (A) В нестимулированном состоянии «выключено» MST1 / 2 фосфорилирует LATS1 / 2, что приводит к нижележащему фосфорилированию и инактивации YAP / TAZ. Фосфорилирование YAP / TAZ заставляет его связываться с 14-3-3 и удерживаться в цитоплазме, предотвращая образование комплекса с TEAD1-4 для активации транскрипции генов-мишеней. (B) В «включенном» состоянии ресничек комплексные белки NPHP связывают MST1 / 2 в базальном тельце и LATS1 / 2, предотвращая фосфорилирование и активацию YAP / TAZ.Затем YAP / TAZ может свободно проникать в ядро ​​и образовывать комплекс с TEAD1-4 для активации транскрипции генов-мишеней.

Белки NPHP мутируют у пациентов с нефронофтизом, цилиопатией, поражающей почки, характеризующейся фиброзом и кортикомедуллярными кистами. NPHP4 регулирует путь Hippo, связываясь с LATS1 / 2 и предотвращая его фосфорилирование YAP / TAZ, позволяя YAP / TAZ проникать в ядро ​​и активировать транскрипцию гена (Habbig et al., 2011; Рисунок 6B). Белки NPHP NEK8 (NPHP9) и NPHP3 образуют комплекс, который активирует YAP / TAZ (Frank et al., 2013, с NEK8 (NPHP9), стимулирующим ядерную транслокацию YAP / TAZ, что приводит к последующей активации генных мишеней (Habbig et al., 2012; Рисунок 6B). Потеря этих белков приводит к изменению передачи сигналов Hippo. Считается, что это нарушение регуляции передачи сигналов Hippo вносит вклад в фенотип заболевания у пациентов с мутациями в этих генах (Рисунок 7, Таблица 1).

Рисунок 7 . Спектр цилиопатии. Схематическое изображение общих черт цилиопатий и тяжести каждой цилиопатии в диапазоне от перинатальной летальной до изолированной дистрофии сетчатки.Ключ показывает, какой фенотип представлен каждым символом.

Было показано, что другие белки, которые, как известно, необходимы для цилиогенеза, такие как EXOC5, регулируют путь Hippo. Потеря EXOC5 приводит к потере ресничек, увеличению фосфорилирования MOB, белка, который регулирует LATS1 / 2 (Lobo et al., 2017).

Возможно, самое последнее открытие в изучении передачи сигналов через реснички, путь Hippo действует через белки, локализованные в базальном теле реснички, где белки NPHP регулируют активность этого пути посредством содействия фосфорилированию и ядерной транслокации активаторов пути.

Передача сигналов PDGFR через первичную ресничку

Передача сигналов

PDGFRα регулируется через первичную ресничку в покоящихся фибробластах, мезенхимальных клетках, а PDGFRα локализуется в первичной ресничке во время остановки роста, чтобы активировать пути MEK1 / 2-ERK1 / 2 и Akt (Schneider et al., 2005) . Лиганд PDGFaa связывает PDGFRα в первичной мембране ресничек для реорганизации цитоскелета, чтобы управлять направленной миграцией клеток фибробластов при заживлении ран, а фибробласты из мутантов с дефектными ресничками демонстрируют аномальное заживление ран (Schneider et al., 2010). PDGFaa усиливает локализацию Inversin-P-Akt в базальном теле, потеря Akt снижает рост ресничек (Suizu et al., 2016).

Передача сигналов через PDGFRs была связана с резорбцией ресничек, ключевым шагом в прогрессии клеточного цикла, позволяющим центриолям участвовать в митозах. PDGFR beta дикого типа и мутантный PDGFR alpha запускают децилизацию посредством PLC гамма и высвобождения внутриклеточного кальция (Nielsen et al., 2015). Считается, что фосфатаза и гомолог тензина, PTEN, антагонист PI3K, вносит свой вклад в это децилирование посредством регуляции фосфорилирования Disheveled (Shnitsar et al., 2015). Инозитолполифосфат-5-фосфатаза (INPP5E), белок, который гидролизует последующие продукты активации передачи сигналов PDGF, также играет роль в этом процессе. Мутация INPP5E ведет к усилению передачи сигналов PDGFRα ресничек и преждевременной разборке ресничек с последующим ускоренным входом в клеточный цикл. INPP5E мутирует при синдроме Жубера, тяжелой цилиопатии (Bielas et al., 2009; Jacoby et al., 2009; Рисунок 7, Таблица 1).

Помимо PDGF, несколько других путей передачи сигналов RTK были недавно связаны с первичной ресничкой, включая передачу сигналов рецептора фактора роста фибробластов (FGFR), рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и рецептора фактора роста инсулина (IGFR).Их исчерпывающий обзор можно найти в Christensen et al. (2012).

Все эти сигнальные каскады RTK прямо или косвенно участвуют в регуляции передачи сигналов mTor, и наоборот, передача сигналов mTOR ингибирует уровни PDGFR alpha.

Передача сигналов mTOR через первичную ресничку

Путь

mTOR (мишень рапамицина млекопитающих) действует через комплекс mTOR 1 и 2 (mTORC1, mTORC2) и интегрирует информацию из ряда вышележащих путей, включая белки комплекса туберозного склероза, такие как туберин.Было показано, что полицистин-1 (PC1), белковый продукт PKD1 , мутировавший при распространенной цилиопатии, аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек (ADPKD) (рисунок 7, таблица 1), взаимодействует с туберином. С-концевой цитоплазматический хвост PC1 взаимодействует с туберином и играет роль в регуляции mTOR. Пациенты с мутациями в PKD1 обнаруживают несоответствующую активацию mTOR в эпителии почек (Shillingford et al., 2006). Рапамицин, ингибитор пути mTOR, может подавлять развитие кист на мышиных моделях поликистозной болезни почек (PKD) и у пациентов с PKD после трансплантации почки.Лечение рапамицином также может вызывать апоптоз кистозных эпителиальных клеток, обращая вспять цистогенез у пациентов с поликлинической болезнью (Shillingford et al., 2006). Другие исследования на мышах Pkd1 показали, что гиперактивация mTOR происходит из-за неспособности убиквитинирования c-met, рецептора фактора роста гепатоцитов (Qin et al., 2010). Исследования in vitro показывают, что изгиб ресничек, вызванный током жидкости, приводит к подавлению пути mTOR для контроля роста клеток, возможно, через Lkb1, белок-супрессор опухоли, локализованный в первичных ресничках (Boehlke et al., 2010).

Совсем недавно OFD1, др. Белок ресничек, был вовлечен в функционирование пути mTOR. Ofd1 мутантные мыши обнаруживают гиперактивацию mTOR в эпителии почек, которая успешно снижается с помощью лечения рапамицином для значительного снижения цистогенеза (Zullo et al., 2010). Сходным образом, эмбрионы морфантов рыбок данио, дефицитные по различным генам болезнетворной цилиопатии, обнаружили, что лечение рапамицином позволяет значительно сохранить нормальные фенотипы у большинства эмбрионов (Tobin and Beales, 2008).

Эти данные о том, что путь mTOR функционирует через первичную ресничку и неправильно активируется в эпителии почек у пациентов с PKD, имеют особое клиническое значение, поскольку кистозная болезнь почек является частым признаком множественных цилиопатий и основной причиной терминальной стадии почечной недостаточности. отказ. Несмотря на то, что цилиопатии индивидуально редки, они распространены в совокупности, особенно при рассмотрении поликлинической болезни, а кистозная болезнь почек, связанная с цилиопатиями, представляет собой серьезное бремя для здоровья.Исследования, направленные на изучение пути mTOR для лечения или предотвращения цитогенеза почек, могут принести значительную пользу для здоровья.

Передача сигналов GPCR через первичную ресничку

рецепторов, связанных с G-белками (GPCRs) (Dong et al., 2007) важны для функции нейрональных первичных ресничек, а целостность нейрональных ресничек важна для нормального развития мозга и взаимодействия нейронов во взрослом мозге. При нарушении функции и структуры ресничек возникают различные расстройства нервного развития, например, при цилиопатиях, связанных с синдромом Жубера, шизофрении и умственной отсталости (Lee and Gleeson, 2011; Marley and von Zastrow, 2012).Недавний скрининг нокдауна полногеномной siRNA для эффекторов цилиогенеза обнаружил, что нейроактивные GPCR представляют собой особенно обогащенную группу генов, которые при нокдауне влияют на цилиогенез. Это подчеркивает важность GPCRs для структуры и функции ресничек и идентифицировало многие GPCRs, ранее не сцепленные с ресничками, что требует дальнейшего изучения (Wheway et al., 2015).

Развитие ресничек нейронов начинается с процилии (недифференцированной реснички, лишенной аксонемы), которая формируется после того, как нейрональные клетки завершают свою миграцию и их материнские центриоли стыкуются с клеточными мембранами, чтобы сформировать базальное тельце.Прокцилий созревает в ресничку постнатально в течение 8-12 недель. Во время развития мозга мыши мигрирующие нейроны-предшественники из зоны желудочков дифференцируются в нервные клетки, которые в основном направлены в верхние слои неокортекса. На более поздних стадиях развития наличие прокилиума совпадает с немигрирующей популяцией нейронов развивающейся кортикальной пластинки (Arellano et al., 2012).

Во время постнатального развития мембрана первичных ресничек нейронов оснащается GPCR, такими как рецептор соматостатина 3 (SSTR3) (Händel et al., 1999), рецептор 1 меланин-концентрирующего гормона (MCHR1) (Berbari et al., 2008), рецептор серотонина 6 (5HTR6) (Brailov et al., 2000), рецептор кисспептина 1 (KISS1R) (Koemeter-Cox et al. , 2014), дофаминовые рецепторы 1,2 и 5 (D1, D2 и D5) (Marley and von Zastrow, 2010), рецепторы нейропептида Y, NPY2R и NPY5R (Loktev, Jackson, 2013; Hilgendorf et al., 2016) .

Различные GPCR локализуются на мембранах ресничек в зависимости от типов нейрональных клеток. Например, KISS1R локализуется специфически в ресничках нейронов гонадотропин-рилизинг-гормона, и в отсутствие ресничек происходит снижение высвобождения гонадотропинового гормона в нервных окончаниях (Koemeter-Cox et al., 2014).

Sstr3 нацелен на нейронные реснички с помощью Arl13b, критический для связности межнейронов и формирования тормозных цепей в полосатом теле мозга мышей (Guo et al., 2017). Мутации в ARL13B связаны с классическим синдромом Жубера у людей, связанным со сложными дефектами развития нервной системы, включая гипоплазию червя мозжечка, атаксию и задержку психомоторного развития (Cantagrel et al., 2008). Роль ARL13B в нацеливании нейронального GPCR на реснички, вероятно, вносит вклад в развитие этих фенотипов.

Сверхэкспрессия GPCR, таких как SSTR3 или 5HT6, в неокортексе развивающегося мозга мыши вызывает преждевременный и аномальный цилиогенез, представленный более длинными и разветвленными ресничками. Этот фенотип связан со сверхэкспрессией белков IFT, таких как Kif3a, цитоплазматический динеин D1, IFT88 и цилиарный транспортный белок GPCR TULP3. Кроме того, сверхэкспрессия 5HT6, а не SSTR3, предотвращает локализацию ACIII в ресничках (Guadiana et al., 2013), GPCR, который обычно локализуется в первичных ресничках большинства нейронов и является частью каскадов передачи сигнала, инициируемых другими рецепторами в цилиарной мембране. (Бербари и др., 2007). Нейрональные клетки с аномально длинными ресничками или заблокированными ресничками имеют аномальный рост дендритов.

Напротив, др. GPCRs, как было показано, способствуют укорочению первичных ресничек. Недавно было показано, что MCH индуцирует укорочение первичных ресничек в клетках hTERT-RPE, лишенных сыворотки, и на него не влияет контроль клеточного цикла (Hamamoto et al., 2016). MCHR1 участвует в укорочении ресничек посредством пути Gα _— Akt, но точный механизм этого процесса все еще неясен.Как антенны клетки, длина ресничек может влиять на сенсорный потенциал клеток. Укорочение ресничек нейронов гипоталамуса наблюдалось у мышей с ожирением, вызванных диетой с высоким содержанием жиров (Han et al., 2014). Детское ожирение является признаком синдрома Барде-Бидля и синдрома Альстрёма, мультиорганные цилиопатии и дисфункциональные нейрональные реснички могут вносить вклад в этот фенотип (Mariman et al., 2016; Рисунок 7, Таблица 1).

активированных GPCR возвращаются в клетку через каркасный белок β-аррестин2 и белки синдрома Барде-Бидла в ассоциации с Arl6 (Bbs3 / Arl6).Когда получение GPCR не удается, например, в клетках с нокаутом Arl6, мутантных клетках SSTR3 или мутантах NPY2R, лишенных мотивов для распознавания BBSome и β-аррестином, GPCR концентрируются на кончике ресничек и впоследствии эктоцитозируются вместе со значительными количествами β-аррестина2 и BBSome. Т.о., нейрональные клетки с дефектами ресничек могут иметь значительные дефекты в передаче сигналов GPCR (Nager et al., 2017).

Помимо того, что они играют роль в головном мозге, GPCR также играют фундаментальную роль в фоторецепторных клетках палочек и колбочек сетчатки, где первичная ресничка эволюционировала и стала высокоспециализированной для обнаружения света (Wheway et al., 2014). Родопсин в палочках и опсины в колбочках — это GPCR, которые поглощают свет и передают электрические сигналы через зрительный нерв в мозг (Kiser et al., 2014).

Вследствие фундаментальной важности реснички в сетчатке мутации в генах, кодирующих белки реснички, часто приводят к нарушениям дегенерации сетчатки либо при несиндромальном врожденном амаврозе Лебера или пигментном ретините, либо как часть таких синдромов, как Барде. -Синдром Бидля или синдром Жубера (Рисунок 7, Таблица 1).В совокупности они называются цилиопатиями сетчатки (Bujakowska et al., 2017).

GPCR необходимы для нормальной целостности и функции нейрональных ресничек. Сюда входят фоторецепторы внешнего сегмента сетчатки. В результате потеря ресничек может привести к нарушению передачи сигналов GPCR, а потеря GPCR может привести к потере ресничек и / или функции ресничек.

Реснички, сигналы и болезни человека

Исследования протеомики и функциональной геномики ресничных клеток и организмов показывают, что для нормальной первичной структуры и функции ресничек у млекопитающих требуется от 1200 до 1800 генов (Gherman et al., 2006; Wheway et al., 2015). Мутации во многих из этих генов приводят к дефектам цилиогенеза, структуры или функции ресничек. Из-за их центральной роли в передаче сигналов в клетках потеря ресничек или аномальная структура или функция ресничек приводит к значительным дефектам передачи сигналов, ведущим к заболеваниям, называемым «цилиопатиями». Цилиопатии представляют собой набор состояний, различающихся по степени тяжести в зависимости от степени, в которой они влияют на цилиогенез или функцию ресничек, и, следовательно, в какой степени они влияют на передачу сигналов.

На протяжении этого обзора мы сталкивались с цилиопатиями, возникающими в результате специфических дефектов передачи сигналов, возникающих в результате потери или дисфункции ресничек. Таблица 1 суммирует эти фенотипы цилиопатии и лежащие в их основе дефекты передачи сигналов, возникающие в результате потери или дисфункции ресничек.

В самом тяжелом конце спектра цилиопатии (рис. 7) синдром Меккеля-Грубера представляет собой перинатальное летальное состояние, поражающее несколько органов, включая почки, печень, центральную нервную систему, легкие и конечности.Этот синдром может быть вызван мутациями в 15 различных генах, большинство из которых расположены в базальном теле или переходной зоне ресничек и необходимы для цилиогенеза. При этом заболевании нулевые мутации в этих генах приводят к полной потере белков, необходимых для миграции базального тела, установления нормальной полярности клеток и роста ресничек. Отсутствие ресничек на клетках множества органов ведет к серьезным дефектам развития со многими особенностями, характерными для потери ключевых сигнальных путей.Тяжесть цилиопатий уменьшается по мере того, как природа генетической мутации становится менее серьезной. При синдроме Меккеля-Грубера, синдроме Жубера, синдроме Барде-Бидля и нефронофтисе многие из одних и тех же генов мутированы, но тяжесть результирующего заболевания зависит от того, насколько сильно мутация влияет на продукцию или функцию белка. Менее тяжелые цилиопатии, как правило, вызываются гипоморфными мутациями, которые не предотвращают полностью цилиогенез, а скорее влияют на функцию ресничек, иногда во многих органах, иногда в определенных органах.Это определяет степень нарушения передачи сигналов и тяжесть заболевания. В самом легком конце спектра тяжести цилиопатии врожденный амавроз Лебера и пигментный ретинит представляют собой состояния, ограниченные сетчаткой, при которых мутации избирательно влияют на одну специализированную ресничную клетку — фоторецептор сетчатки.

Заключительные замечания

Исследования последних нескольких десятилетий выявили широкие и разнообразные пути, с помощью которых первичные реснички вносят вклад в передачу сигналов клеток.Стало ясно, что практически все основные сигнальные пути у позвоночных сходятся на первичной ресничке — это действительно антенна клетки. Он играет особенно важную роль в передаче сигнала Hedgehog и имеет решающее значение для нормального развития. Будущие исследования могут прояснить путаницу, связанную с ролью первичных ресничек в канонической передаче сигналов Wnt, и, возможно, показать, что конфликты в литературе являются результатом контекстно-зависимой природы передачи сигналов Wnt через первичные реснички.Хотя сигнальные пути часто представлены как линейные, изолированные пути в клетке, в действительности существует сложная перекрестная связь между путями и постоянные динамические колебания передачи сигналов, зависящие от времени и пространства. Кроме того, передача сигналов варьируется в зависимости от типа клеток и генетического фона, и изучение цилиопатий, состояний, связанных с обширной фенотипической гетерогенностью, помогло нашему пониманию этого. Изучение генетики цилиопатий научило нас, что фенотип в этих условиях значительно изменяется генетическим фоном (Khanna et al., 2009; Луи и др., 2010; Дэвис и др., 2011; Cardenas-Rodriguez et al., 2013), а исследование моделей цилиопатии на животных дало понимание того, как это работает на уровне передачи сигналов. Например, было показано, что у Tmem67 мутантных мышей, выведенных на разных линиях мышей, развиваются признаки, подобные синдрому Меккеля-Грубера или синдрому Жубера, в зависимости от их генетического фона, и что на молекулярном уровне это было связано с различными дефектами. в передаче сигналов Hedgehog и Wnt в двух условиях (Abdelhamed et al., 2013).

С появлением подходов системной биологии теперь у нас есть возможность накладывать несколько сложных наборов данных и начать понимать истинную сложность передачи сигналов во время развития человека и ее вклад в нарушения развития. Первичная ресничка представляет собой идеальную модельную систему для такого подхода, будучи органеллой пониженной генетической сложности (по оценкам, около 10% генов кодируют белки, которые вносят вклад в функционирование первичной реснички). Недавние исследования секвенирования всего генома, протеомические исследования и исследования обратной геномики ведут к лучшему пониманию первичной реснички и ее функции в здоровье и болезнях человека (Wheway et al., 2015; Boldt et al., 2016; Lindstrand et al., 2016; Шахин и др., 2016).

В ближайшие годы секвенирование всего генома, вероятно, предоставит существенное понимание генетики, лежащей в основе функции и дисфункции ресничек, поскольку геномное тестирование становится интегрированным в стандартную клиническую систему здравоохранения в Национальной службе здравоохранения Великобритании через проект 100 000 геномов. Около 50% пациентов с цилиопатией все еще не получают генетического диагноза даже после генетического скрининга всех известных генов цилиопатии, что позволяет предположить, что многое еще предстоит открыть о генах и белках, важных для функции и дисфункции ресничек.Популяционные исследования по секвенированию всего генома, такие как проект «100000 геномов», открывают огромные возможности как для пациентов, так и для исследователей, чтобы получить представление о ранее неизвестных путях заболевания. Широко распространенное полногеномное секвенирование пациентов с цилиопатией обнаружит мутации в новых генах цилиопатии, многие из которых, вероятно, являются частными мутациями, обеспечивая новое понимание роли ресничек в разнообразных сигнальных путях клеток и потенциально новые мишени для лечения.Возможно, самой большой проблемой для исследователей в этой области является разработка методов определения того, какие генетические варианты из примерно 50 миллионов на человека являются вариантами, которые могут в значительной степени способствовать развитию болезни и требовать дальнейшего исследования.

Авторские взносы

GW был основным автором и написал черновик, в то время как LN был соавтором, будучи исследователем в лаборатории GW. JH отредактировал статью и предложил несколько ссылок для цитирования.

Финансирование

GW и LN поддерживаются малым грантом SAC019 Национального центра глазных исследований, премией Wellcome Trust Seed Award в области науки и фондами QR UWE Bristol HEFCE.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

Абдельхамед, З. А., Уэуэй, Г., Шиманска, К., Натараджан, С., Тумс, К., Инглхерн, К., и др. (2013). Различная выраженность неврологических фенотипов цилиопатии, которые включают синдром Меккеля-Грубера и синдром Жубера, вызывается сложным дерегулируемым цилиогенезом, дефектами передачи сигналов Shh и Wnt Hum. Мол. Genet . 22, 1358–1372. DOI: 10.1093 / hmg / dds546

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Адамс, М., Симмс, Р. Дж., Абдельхамед, З., Доу, Х. Р., Шиманска, К., Логан, К. В. и др. (2012). Взаимодействие мекелин-филамин А опосредует цилиогенез. Hum. Мол. Genet . 21, 1272–1286. DOI: 10.1093 / hmg / ddr557

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Арельяно, Дж. И., Гвадиана, С. М., Бреуниг, Дж. Дж., Ракич, П., и Саркисян, М.Р. (2012). Развитие и распространение ресничек нейронов в неокортексе мышей. J. Comp. Neurol . 520, 848–873. DOI: 10.1002 / cne.22793

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Билс, П. Л., Блэнд, Э., Тобин, Дж. Л., Бакчелли, К., Туйсуз, Б., Хилл, Дж. И др. (2007). IFT80, который кодирует консервативный внутрижладжеллярный транспортный белок, мутирован при удушающей торакальной дистрофии Jeune. Нац. Genet . 39, 727–729. DOI: 10,1038 / нг2038

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бербари, Н.Ф., Бишоп, Г. А., Асквит, К. К., Льюис, Дж. С., и Микитин, К. (2007). Нейроны гиппокампа обладают первичными ресничками в культуре J. Neurosci. Res. 85, 1095–1100. DOI: 10.1002 / jnr.21209

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бербари, Н. Ф., Льюис, Дж. С., Бишоп, Г. А., Асквит, К. С., и Микитин, К. (2008). Белки синдрома Барде-Бидла необходимы для локализации рецепторов, связанных с G-белками, в первичных ресничках. Proc. Natl. Акад. Sci. США .105, 4242–4246. DOI: 10.1073 / pnas.0711027105

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бергманн, К., Флигауф, М., Брюхле, Н. О., Франк, В., Ольбрих, Х., Киршнер, Дж. И др. (2008). Утрата функции нефроцистина-3 может вызвать эмбриональную летальность, синдром Меккеля-Грубера, обратное положение тела и дисплазию почек, печени и поджелудочной железы. Am. J. Hum. Genet. 82, 959–970. DOI: 10.1016 / j.ajhg.2008.02.017

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бьелас, С.Л., Силхави, Дж. Л., Бранкати, Ф., Киселева, М. В., Аль-Газали, Л., Штриха, Л. и др. (2009). Мутации в INPP5E, кодирующем инозитолполифосфат-5-фосфатазу E, связывают передачу сигналов фосфатидилинозитола с цилиопатиями. Нац. Genet . 41, 1032–1036. DOI: 10,1038 / нг. 423

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Boehlke, C., Kotsis, F., Patel, V., Braeg, S., Voelker, H., Bredt, S., et al. (2010). Первичные реснички регулируют активность mTORC1 и размер клеток посредством Lkb1. Нац. Ячейка Биол . 12, 1115–1122. DOI: 10.1038 / ncb2117

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Boldt, K., van Reeuwijk, J., Lu, Q., Koutroumpas, K., Nguyen, T. M., Texier, Y., et al. (2016). Белковый ландшафт, специфичный для органелл, выявляет новые заболевания и молекулярные механизмы. Нац . Сообщество . 7: 11491. DOI: 10.1038 / ncomms11491

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Босковски М. Т., Юань С., Педерсен, Н. Б., Гот, К. К., Макова, С., Клаузен, Х. и др. (2013). Ген гетеротаксии GALNT11 гликозилирует Notch для управления типом и латеральностью ресничек. Природа 504, 456–459. DOI: 10.1038 / природа12723

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Браилов И., Бансила М., Брисоргей М. Дж., Микель М. К., Хамон М. и Верже Д. (2000). Локализация рецепторов 5-HT6 на плазматической мембране нейрональных ресничек головного мозга крысы. Мозг Res .872, 271–275. DOI: 10.1016 / S0006-8993 (00) 02519-1

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кано, Д. А., Мурсия, Н. С., Пазур, Г. Дж., И Хеброк, М. (2004). Модель поликистоза почек на мышах Orpk показывает важную роль первичных ресничек в организации ткани поджелудочной железы. Развитие 131, 3457–3467. DOI: 10.1242 / dev.01189

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кантагрель, В., Силхави, Дж. Л., Биелас, С. Л., Свистун, Д., Marsh, S.E., Bertrand, J.Y., et al. (2008). Мутации в гене ресничек ARL13B приводят к классической форме синдрома Жубера. Am . J. Hum. Genet. 83, 170–179. DOI: 10.1016 / j.ajhg.2008.06.023

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Карденас-Родригес, М., Осборн, Д. П., Иригоин, Ф., Гранья, М., Ромеро, Х., Билес, П. Л. и др. (2013). Характеристика CCDC28B раскрывает его роль в цилиогенезе и дает представление о его модифицирующем влиянии на синдром Барде-Бидля. Хум . Генет . 132, 91–105. DOI: 10.1007 / s00439-012-1228-5

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Карвахаль-Гонсалес, Дж. М., Роман, А. К., и Млодзик, М. (2016). Позиционирование центриолей является консервативным считыванием передачи сигналов плоской клеточной полярности Frizzled. Нац. Коммуна . 7: 11135. DOI: 10.1038 / ncomms11135

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чан, К., Литингтунг, Ю., Ли, Э., Янг, К. Э., Corden, J. L., Westphal, H., et al. (1996). Циклопия и дефект осевого паттерна у мышей, лишенных функции гена Sonic hedgehog. Природа 383, 407–413.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Кристенсен, С. Т., Клемент, К. А., Сатир, П., и Педерсен, Л. Б. (2012). Первичные реснички и координация передачи сигналов рецепторной тирозинкиназы (RTK). Дж . Патол . 226, 172–184. DOI: 10.1002 / путь.3004

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Корбит, К.К., Анстад, П., Сингла, В., Норман, А. Р., Стейниер, Д. Ю., и Райтер, Дж. Ф. (2005). Позвоночные Сглаженные функции первичной реснички. Природа 437, 1018–1021. DOI: 10.1038 / nature04117

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Cruz, C., Ribes, V., Kutejova, E., Cayuso, J., Lawson, V., Norris, D., et al. (2010). Foxj1 регулирует архитектуру ресничек дна пластинки и модифицирует ответ клеток на передачу сигналов sonic hedgehog. Развитие 137, 4271–4282.DOI: 10.1242 / dev.051714

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дэвис Э. Э., Чжан К., Лю К., Диплас Б. Х., Дэйви Л. М., Хартли Дж. И др. (2011). TTC21B вносит как причинные, так и модифицирующие аллели в спектр цилиопатии. Нац. Genet . 43, 189–196. DOI: 10,1038 / нг.756

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Доу, Х. Р., Адамс, М., Уэуэй, Г., Шиманска, К., Логан, К. В., Ноегель, А.A., et al. (2009). Nesprin-2 взаимодействует с мекелином и опосредует цилиогенез посредством ремоделирования актинового цитоскелета. Дж . Ячейка. Sci . 122, 2716–2726. DOI: 10.1242 / jcs.043794

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Доу, Х. Р., Смит, У. М., Куллинейн, А. Р., Геррелли, Д., Кокс, П., Бадано, Дж. Л. и др. (2007). Белки синдрома Меккеля-Грубера MKS1 и мекелин взаимодействуют и необходимы для образования первичных ресничек. Hum. Мол. Genet .16, 173–186. DOI: 10.1093 / hmg / ddl459

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Донг, К., Филипяну, К. М., Дюверне, М. Т., и Ву, Г. (2007). Регулирование экспорта экспорта рецепторов, связанных с G-белками. Биохим. Биофиз. Acta 1768, 853–870. DOI: 10.1016 / j.bbamem.2006.09.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Echelard, Y., Epstein, D. J., St-Jacques, B., Shen, L., Mohler, J., McMahon, J. A., et al.(1993). Sonic hedgehog, член семейства предполагаемых сигнальных молекул, участвует в регуляции полярности ЦНС. Cell 75, 1417–1430.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Эзратти, Э. Дж., Пазолли, Х. А., Фукс, Э. (2016). Ось переноса Presenilin-2-ARF4 модулирует передачу сигналов Notch во время дифференцировки эпидермиса. Дж . Ячейка Биол . 214, 89–101. DOI: 10.1083 / jcb.201508082

CrossRef Полный текст

Эзратти, Э.Дж., Стоукс, Н., Чай, С., Шах, А. С., Уильямс, С. Е., и Фукс, Э. (2011). Роль первичных ресничек в передаче сигналов Notch и дифференцировке эпидермиса во время развития кожи. Cell 145, 1129–1141. DOI: 10.1016 / j.cell.2011.05.030

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ферланд Р. Дж., Эйайд В., Коллура Р. В., Талли Л. Д., Хилл Р. С., Аль-Нури Д. и др. (2004). Аномальное развитие мозжечка и перекрест аксонов из-за мутаций в AHI1 при синдроме Жубера. Нац. Genet . 36, 1008–1013. DOI: 10,1038 / ng1419

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Франк В., Хаббиг С., Бартрам М. П., Эйзенбергер Т., Винстра-Кнол, Х. Э., Деккер К. и др. (2013). Мутации в NEK8 связывают дисплазию нескольких органов с измененной передачей сигналов Hippo и повышенной экспрессией c-MYC Hum. Мол. Genet . 22, 2177–2185. DOI: 10.1093 / hmg / ddt070

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гарсия-Гонсало, Ф.Р., и Райтер, Дж. Ф. (2017). Открытый кунжут: как переходные волокна и переходная зона контролируют состав ресничек. Перспектива Колд Спринг Харб . Биол . 9: a028134. DOI: 10.1101 / cshperspect.a028134.

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гердес, Дж. М., Лю, Ю., Заглул, Н. А., Лейтч, К. С., Лоусон, С. С., Като, М., и др. (2007). Нарушение базального тельца нарушает функцию протеасомы и нарушает внутриклеточный ответ Wnt. Нац.Genet . 39, 1350–1360. DOI: 10.1038 / нг.2007.12

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Герман А., Дэвис Э. Э. и Катсанис Н. (2006). База данных протеома ресничек: интегрированный ресурс сообщества по генетическому и функциональному рассечению ресничек. Нац. Genet . 38, 961–962. DOI: 10.1038 / ng0906-961

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гомес-Орте, Э., Саенс-Нарцисо, Б., Морено, С., и Кабельо, Дж.(2013). Множественные функции неканонического пути Wnt Trends Genet . 29, 545–553. DOI: 10.1016 / j.tig.2013.06.003

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гризанти, Л., Ревенкова, Э., Гордон, Р. Э., Иомини, К. (2016). Первичные реснички поддерживают гомеостаз эпителия роговицы за счет регуляции сигнального пути Notch. Девелопмент 143, 2160–2171. DOI: 10.1242 / dev.132704

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гвадиана, С.М., Семпл-Роуленд, С., Дарошевский, Д., Мадорский, И., Брейниг, Дж. Дж., Микитин, К. и др. (2013). Ветвление дендритов развивающимися нейронами неокортекса зависит от первичных ресничек и аденилатциклазы 3 типа. J. Neurosci. 33, 2626–2638. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.2906-12.2013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Го, Дж., Отис, Дж. М., Хиггинботам, Х., Монктон, К., Ченг, Дж. Г., Асокан, А., и др. (2017). Передача сигналов первичных ресничек формирует развитие межнейронных соединений. Developmental Cell 42, 286.e4–300.e4. DOI: 10.1016 / j.devcel.2017.07.010

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гурухарша, К. Г., Канкель, М. В., и Артаванис-Цаконас, С. (2012). Система передачи сигналов Notch: недавнее понимание сложности консервативного пути. Нац. Ред. Genet . 13, 654–666. DOI: 10.1038 / nrg3272

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хаббиг С., Бартрам М. П., Мюллер Р. У., Шварц Р., Андриопулос Н., Чен С. и др.(2011). NPHP4, белок, связанный с ресничками, отрицательно регулирует путь Hippo. J. Cell Biol . 193, 633–642. DOI: 10.1083 / jcb.201009069

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Habbig, S., Bartram, M. P., Sägmüller, J. G., Griessmann, A., Franke, M., Müller, R.U., et al. (2012). Белок цилиопатии NPHP9 способствует доставке в ядро ​​и активации онкогенного регулятора транскрипции TAZ. Hum. Мол. Genet . 21, 5528–5538.DOI: 10.1093 / hmg / dds408

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хамамото А., Ямато С., Катох Ю., Накаяма К., Йошимура К., Такеда С. и др. (2016). Модуляция длины первичных ресничек рецептором меланин-концентрирующего гормона 1. Cell. Сигнал . 28, 572–584. DOI: 10.1016 / j.cellsig.2016.02.018

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гендель, М., Шульц, С., Станариус, А., Шрефф, М., Эрдтманн-Вурлиотис, М., Schmidt, H., et al. (1999). Селективное нацеливание рецептора соматостатина 3 на реснички нейронов. Неврология 89, 909–926.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Хан, Ю. Г., Ким, Х. Дж., Длугош, А. А., Эллисон, Д. В., Гилбертсон, Р. Дж., И Альварес-Буйлла, А. (2009). Двойная и противоположная роль первичных ресничек в развитии медуллобластомы. Нац. Мед . 15, 1062–1065. DOI: 10,1038 / нм.2020

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хан, Ю.М., Канг, Г. М., Бьюн, К., Ко, Х. В., Ким, Дж., Шин, М. и др. (2014). Сборка ресничек, обеспечиваемая лептином, является критической для нормального энергетического баланса. J. Clin. Инвестируйте . 124, 2193–2197. DOI: 10.1172 / JCI69395

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хартил, В., Шиманска, К., Шариф, С. М., Уевей, Г., и Джонсон, К. А. (2017). Синдром Меккеля-Грубера: обновленная информация о диагностике, клиническом ведении и достижениях в исследованиях. Фронт. Педиатр . 5: 244.DOI: 10.3389 / fped.2017.00244

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хейкрафт, К. Дж., Баниз, Б., Айдын-Сон, Ю., Чжан, К., Мишо, Э. Дж., И Йодер, Б. К. (2005). Gli2 и Gli3 локализуются в ресничках и нуждаются во внутрижгутичном транспортном полярном белке для процессинга и функционирования. PLoS Genet . 1: e53. DOI: 10.1371 / journal.pgen.0010053

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хильгендорф, К. И., Джонсон, К.Т., и Джексон, П. К. (2016). Первичная ресничка как клеточный приемник: организация передачи сигналов GPCR ресничек. Curr. Opin. Ячейка Биол . 39, 84–92. DOI: 10.1016 / j.ceb.2016.02.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хуанфу Д., Лю А., Ракман А. С., Мурсия Н. С., Нисвандер Л. и Андерсон К. В. (2003). Передача сигналов Hedgehog у мышей требует внутрижладжковых транспортных белков. Природа 426, 83–87. DOI: 10.1038 / nature02061

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хуэй, К.К. и Джойнер А. Л. (1993). Мышиная модель синдрома тяжелой цефалополисиндактилии: мутация extra-toesJ содержит внутригенную делецию гена Gli3. Нац. Genet . 3, 241–246.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Джейкоб, Л.С., Ву, X., Додж, М.Э., Фан, К.В., Кулак, О., Чен, Б. и др. (2011). Полногеномный скрининг РНКи выявляет связанные с заболеванием гены, которые являются общими для передачи сигналов Hedgehog и Wnt. Sci. Сигнал . 4: ra4. DOI: 10.1126 / scisignal.2001225

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Якоби, М., Кокс, Дж. Дж., Гейрал, С., Хэмпшир, Д. Дж., Аюб, М., Блокманс, М., и др. (2009). Мутации INPP5E вызывают дефекты передачи сигналов первичными ресничками, нестабильность ресничек и цилиопатии у человека и мыши. Нац. Genet . 41, 1027–1031. DOI: 10,1038 / нг. 427

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Джонс, К., Ропер, В. К., Фуше, И., Цянь, Д., Баниз, Б., Petit, C., et al. (2008). Цилиарные белки связывают поляризацию базального тела с регуляцией полярности плоских клеток. Нац. Genet . 40, 69–77. DOI: 10,1038 / нг.2007,54

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ханна Х., Дэвис Э. Э., Мурга-Замаллоа К. А., Эстрада-Кускано А., Лопес И., ден Холландер А. И. и др. (2009). Распространенный аллель RPGRIP1L является модификатором дегенерации сетчатки при цилиопатиях. Нац. Genet . 41, 739–745. DOI: 10.1038 / нг.366

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ким Дж., Дабири С. и Сили Э. С. (2011). Истощение первичных ресничек типично для меланомы кожи in situ и злокачественной меланомы. PLoS ONE 6: e27410. DOI: 10.1371 / journal.pone.0027410

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Koemeter-Cox, A. I., Sherwood, T. W., Green, J. A., Steiner, R.A., Berbari, N. F., Yoder, B. K., et al. (2014). Первичные реснички усиливают передачу сигналов рецептора кисспептина на нейронах гонадотропин-рилизинг-гормона. Proc. Natl. Акад. Sci. США . 111, 10335–10340. DOI: 10.1073 / pnas.1403286111

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ланкастер, М.А., Луи, К.М., Силхави, Дж. Л., Синтасат, Л., Декамбр, М., Нигам, С. К. и др. (2009). Нарушение передачи сигналов Wnt-бета-катенина нарушает гомеостаз почек у взрослых и приводит к кистозной цилиопатии почек. Нац. Мед . 15, 1046–1054. DOI: 10,1038 / нм.2010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ланкастер, М.А., Шрот Дж. И Глисон Дж. Г. (2011). Субклеточная пространственная регуляция канонической передачи сигналов Wnt в первичных ресничках. Нац. Ячейка Биол . 13, 700–707. DOI: 10.1038 / ncb2259

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ли, Дж. Э., и Глисон, Дж. Г. (2011). Реснички в нервной системе: связь функции ресничек и нарушения нервного развития. Curr. Opin. Neurol . 24, 98–105. DOI: 10.1097 / WCO.0b013e3283444d05

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ли, Л., Grausam, K. B., Wang, J., Lun, M. P., Ohli, J., Lidov, H. G., et al. (2016). Sonic Hedgehog способствует пролиферации Notch-зависимых моноцилированных опухолевых клеток сосудистого сплетения. Нац. Ячейка Биол . 18, 418–430. DOI: 10.1038 / ncb3327

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лин Ф., Хисбергер Т., Кордес К., Синклер А. М., Гольдштейн Л. С., Сомло С. и др. (2003). Почечно-специфическая инактивация субъединицы KIF3A кинезина-II ингибирует почечный цилиогенез и вызывает поликистоз почек. Proc. Natl. Акад. Sci. США . 100, 5286–5291. DOI: 10.1073 / pnas.0836980100

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Линдстранд, А., Франгакис, С., Карвалью, К. М., Ричардсон, Э. Б., Макфадден, К. А., Виллер, Дж. Р. и др. (2016). Вариация числа копий вносит свой вклад в мутационную нагрузку синдрома Барде-Бидля. Am. J. Hum. Genet. 99, 318–336. DOI: 10.1016 / j.ajhg.2015.04.023

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лобо, Г.П., Фулмер, Д., Го, Л., Цзо, X., Данг, Ю., Ким, С. Х. и др. (2017). Экзоциста необходима для цилиогенеза фоторецепторов и развития сетчатки. J. Biol. Chem. 292, 14814–14826. DOI: 10.1074 / jbc.M117.795674

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Локтев, А.В., Джексон, П.К. (2013). Рецепторы семейства нейропептидов Y передаются по пути синдрома Барде-Бидля в первичные реснички нейронов. Cell Rep. 5, 1316–1329.DOI: 10.1016 / j.celrep.2013.11.011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Луи К. М., Кариди Г., Лопес В. С., Бранкати Ф., Кишперт А., Ланкастер М. А. и др. (2010). AHI1 необходим для развития внешнего сегмента фоторецептора и является модификатором дегенерации сетчатки при нефронофтизе. Нац. Genet . 42, 175–180. DOI: 10,1038 / нг.519

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мариман, Э. К., Винк, Р. Г., Роуманс, Н. Дж., Боуман, Ф. Г., Штумпель, К. Т., Аллер, Э. Е. и др. (2016). Ресничка: сотовая антенна, влияющая на риск ожирения. руб. J. Nutr. 116, 576–592. DOI: 10.1017 / S0007114516002282

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Марли А. и фон Застров М. (2012). Простой клеточный анализ показывает, что различные нейропсихиатрические гены риска сходятся на первичных ресничках. PLoS ONE 7: e46647. DOI: 10,1371 / журнал.pone.0046647

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Молла-Герман А., Госсуб Р., Блисник Т., Менье А., Серрес К., Зильберманн Ф. и др. (2010). Ресничный карман: эндоцитарный мембранный домен в основании первичных и подвижных ресничек. J. Cell. Sci . 123, 1785–1795. DOI: 10.1242 / jcs.059519

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мозер, Дж. Дж., Фрицлер, М. Дж., И Раттнер, Дж. Б. (2009). Первичные дефекты цилиогенеза связаны с клетками астроцитомы / глиобластомы человека. BMC Рак 9: 448. DOI: 10.1186 / 1471-2407-9-448

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Нагер, А. Р., Гольдштейн, Дж. С., Эрранц-Перес, В., Портран, Д., Йе, Ф., Гарсия-Вердуго, Дж. М. и др. (2017). Актиновая сеть отправляет цилиарные GPCR во внеклеточные пузырьки для модуляции передачи сигналов. Ячейка 168, 252.e14–263.e14. DOI: 10.1016 / j.cell.2016.11.036

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Нильсен, Б.С., Малинда, Р. Р., Шмид, Ф. М., Педерсен, С. Ф., Кристенсен, С. Т., и Педерсен, Л. Б. (2015). PDGFRbeta и онкогенный мутант PDGFRalpha D842V способствуют разборке первичных ресничек посредством PLCgamma- и AURKA-зависимого механизма. J. Cell. Sci . 128, 3543–3549. DOI: 10.1242 / jcs.173559

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Окбина, П. Дж., Тусон, М., и Андерсон, К. В. (2009). Первичные реснички не требуются для нормальной канонической передачи сигналов Wnt у эмбрионов мышей. PLoS ONE 4: e6839. DOI: 10.1371 / journal.pone.0006839

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Парк, Т. Дж., Митчелл, Б. Дж., Абитуа, П. Б., Кинтнер, К., и Уоллингфорд, Дж. Б. (2008). Растрепанный контролирует апикальную стыковку и плоскую поляризацию базальных телец в мерцательных эпителиальных клетках. Нац. Genet . 40, 871–879. DOI: 10,1038 / нг.104

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Пазур, Г. Дж., Дикерт, Б. Л., Вучица, Ю., Сили, Э.С., Розенбаум, Дж. Л., Витман, Г. Б. и др. (2000). Хламидомонада IFT88 и ее мышиный гомолог, ген поликистозной болезни почек tg737, необходимы для сборки ресничек и жгутиков. J. Cell Biol . 151, 709–718. DOI: 10.1083 / jcb.151.3.709

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Цинь, Дж., Лин, Ю., Норман, Р. X., Ко, Х. У., и Эггеншвилер, Дж. Т. (2011). Внутрилагеллярный транспортный белок 122 противодействует передаче сигналов Sonic Hedgehog и контролирует локализацию компонентов пути в ресничках. Proc. Natl. Акад. Sci. США . 108, 1456–1461. DOI: 10.1073 / pnas.1011410108

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Qin, S., Taglienti, M., Nauli, S.M., Contrino, L., Takakura, A., Zhou, J., et al. (2010). Неспособность убиквитинировать c-Met приводит к гиперактивации передачи сигналов mTOR на мышиной модели аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек. J. Clin. Инвестируйте . 120, 3617–3628. DOI: 10.1172 / JCI41531

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Рейтер, Дж.Ф., Блак О. Э., Леру М. Р. (2012). Основание реснички: роли переходных волокон и переходной зоны в формировании, поддержании и компартментализации ресничек. EMBO Rep . 13, 608–618. DOI: 10.1038 / embor.2012.73

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Риддл, Р. Д., Джонсон, Р. Л., Лауфер, Э. и Табин, К. (1993). Sonic hedgehog опосредует поляризующую активность ZPA. Cell 75, 1401–1416.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Шимменти, Л.A., de la Cruz, J., Lewis, R.A., Karkera, J. D., Manligas, G. S., Roessler, E., et al. (2003). Новая мутация в sonic hedgehog при несиндромальном колобоматозном микрофтальмии. Am. J. Med. Genet. А . 116А, 215–221. DOI: 10.1002 / ajmg.a.10884

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шнайдер Л., Каммер М., Леман Дж., Нильсен С. К., Герра К. Ф., Веланд И. Р. и др. (2010). Направленная миграция клеток и хемотаксис в ответе заживления ран на PDGF-AA координируются первичными ресничками фибробластов. Ячейка. Physiol. Биохим . 25, 279–292. DOI: 10.1159 / 000276562

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Schneider, L., Clement, C.A., Teilmann, S.C., Pazour, G.J., Hoffmann, E.K., Satir, P., et al. (2005). Передача сигналов PDGFRalphaalpha регулируется через первичные реснички фибробластов. Curr. Биол . 15, 1861–1866. DOI: 10.1016 / j.cub.2005.09.012

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сили, Э.С., Каррьер, К., Гетце, Т., Лонгнекер, Д. С., и Корк, М. (2009). Рак поджелудочной железы и предшественники интраэпителиальной неоплазии поджелудочной железы лишены первичных ресничек. Рак Res . 69, 422–430. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-08-1290

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сео, С., Бай, Л. М., Шульц, Н. П., Бек, Дж. С., Чжан, К., Слюсарски, Д. К. и др. (2010). BBS6, BBS10 и BBS12 образуют комплекс с шаперонинами семейства CCT / TRiC и опосредуют сборку BBSome. Proc. Natl. Акад. Sci. США . 107, 1488–1493. DOI: 10.1073 / pnas.0

8107

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шахин, Р., Шиманска, К., Басу, Б., Патель, Н., Эвида, Н., Факей, Э. и др. (2016). Характеристика патологического генома цилиопатий. Биология генома . 17: 242. DOI: 10.1186 / s13059-016-1099-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шиллингфорд, Дж. М., Мурсия, Н. С., Ларсон, К.Х., Лоу, С. Х., Хеджепет, Р., Браун, Н. и др. (2006). Путь mTOR регулируется полицистином-1, и его ингибирование обращает вспять почечный цистогенез при поликистозе почек. Proc. Natl. Акад. Sci. США . 103, 5466–5471. DOI: 10.1073 / pnas.0509694103

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шницар И., Башкуров М., Массон Г. Р., Огунджими А. А., Моссян С., Кабеза Е. А. и др. (2015). PTEN регулирует реснички через растрепанные. Нац. Коммуна . 6: 8388. DOI: 10.1038 / ncomms9388

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Саймонс, М., Глой, Дж., Ганнер, А., Буллеркотте, А., Башкуров, М., Крениг, К. и др. (2005). Inversin, продукт гена, мутировавший при нефронофтисе типа II, функционирует как молекулярный переключатель между сигнальными путями Wnt. Нац. Genet . 37, 537–543. DOI: 10.1038 / ng1552

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сорокин, С.(1962). Центриоли и образование рудиментарных ресничек фибробластами и гладкомышечными клетками. J. Cell Biol . 15, 363–377.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Соруш, Н., Вундерлих, К., Баусс, К., Нагель-Вольфрум, К., и Вольфрум, У. (2014). Функции белковой сети синдрома Ашера в сетчатке и их связь с другими цилиопатиями сетчатки. Adv. Exp. Med. Биол . 801, 527–533. DOI: 10.1007 / 978-1-4614-3209-8_67

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Стасюлевич, М., Грей, С. Д., Мастромина, И., Сильва, Дж. К., Бьерклунд, М., Сеймур, П. А. и др. (2015). Консервативная роль передачи сигналов Notch в праймировании клеточного ответа на Shh посредством локализации в ресничках ключевого преобразователя Shh Smo. Развитие 142, 2291–2303. DOI: 10.1242 / dev.125237

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сугияма, Н., Цукияма, Т., Ямагути, Т. П., и Ёкояма, Т. (2011). Канонический путь передачи сигналов Wnt не участвует в развитии почечных кист в почках inv мутантных мышей. Почки Инт . 79, 957–965. DOI: 10.1038 / ki.2010.534

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Суизу Ф., Хирата Н., Кимура К., Эдамура Т., Танака Т., Исигаки С. и др. (2016). Зависимое от фосфорилирования взаимодействие Akt-Inversin в базальном теле первичных ресничек. EMBO J . 35, 1346–1363. DOI: 10.15252 / embj.201593003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Таварес, Б., Хасинто, Р., Сампайо, П., Пестана, С., Пинто, А., Ваз, А., и др. (2017). Передача сигналов Notch / Her12 модулирует соотношение подвижных / неподвижных ресничек ниже Foxj1a у лево-правого организатора рыбок данио Elife 6: e25165. DOI: 10.7554 / eLife.25165

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Валенте, Э. М., Логан, К. В., Мугу-Зерелли, С., Ли, Дж. Х., Силхави, Дж. Л., Бранкати, Ф. и др. (2010). Мутации в TMEM216 нарушают цилиогенез и вызывают синдромы Жубера, Меккеля и родственные им. Нац.Genet . 42, 619–625. DOI: 10,1038 / нг.594

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Виркоттен, Дж., Дилдроп, Р., Петерс, Т., Ван, Б., и Рютер, У. (2007). Ftm — это новый белок базального тела ресничек, участвующий в передаче сигналов Shh. Развитие 134, 2569–2577. DOI: 10.1242 / dev.003715

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Уоллингфорд, Дж. Б., Роунинг, Б. А., Фогели, К. М., Ротбехер, У., Фрейзер, С.Э. и Харланд Р. М. (2000). Растрепанный контролирует полярность клеток во время гаструляции Xenopus. Природа 405, 81–85. DOI: 10.1038 / 35011077

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Уорбертон, Д., Шварц, М., Теффт, Д., Флорес-Дельгадо, Г., Андерсон, К. Д., и Кардосо, В. В. (2000). Молекулярные основы морфогенеза легких. мех. Dev . 92, 55–81. DOI: 10.1016 / S0925-4773 (99) 00325-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Уэуэй, Г., Абдельхамед, З., Натараджан, С., Тумс, К., Инглхерн, К., и Джонсон, К. А. (2013). Аберрантная передача сигналов Wnt и чрезмерная пролиферация клеток в новой мышиной модели синдрома Меккеля-Грубера. Dev. Биол. 377, 55–66. DOI: 10.1016 / j.ydbio.2013.02.015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Wheway, G., Schmidts, M., Mans, D. A., Szymanska, K., Nguyen, T. T., Racher, H., et al. (2015). Функциональный геномный скрининг на основе siRNA для идентификации регуляторов цилиогенеза и генов цилиопатии. Нац. Ячейка Биол . 17, 1074–1087. DOI: 10.1038 / ncb3201

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Wiens, C.J., Tong, Y., Esmail, M.A., Oh, E., Gerdes, J.M., Wang, J., et al. (2010). Связанная с синдромом Барде-Бидла малая GTPase ARL6 (BBS3) функционирует в воротах ресничек или рядом с ними и модулирует передачу сигналов Wnt. J. Biol. Chem. 285, 16218–16230. DOI: 10.1074 / jbc.M109.070953

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Вонг, С.Ю., Сеол, А. Д., Со, П. Л., Ермилов, А. Н., Бичакчян, К. К., Эпштейн, Э. Х. младший и др. (2009). Первичные реснички могут как опосредовать, так и подавлять зависимый от пути Hedgehog туморогенез. Нац. Мед . 15, 1055–1061. DOI: 10,1038 / нм.2011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Юань, К., Фролова, Н., Се, Ю., Ван, Д., Кук, Л., Квон, Ю. Дж. И др. (2010). Первичные реснички уменьшаются при раке груди: анализ коллекции клеточных линий и тканей рака груди человека. J. Histochem. Cytochem . 58, 857–870. DOI: 10.1369 / jhc.2010.955856

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Юань, X., Cao, J., He, X., Serra, R., Qu, J., Cao, X., et al. (2016). Цилиарный IFT80 уравновешивает каноническую и неканоническую передачу сигналов hedgehog для дифференцировки остеобластов. Нац. Коммуна . 7: 11024. DOI: 10.1038 / ncomms11024

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Цзэн, Х., Цзя, Дж., и Лю А. (2010). Координированная транслокация белков Gli млекопитающих и супрессор слиты с первичной ресничкой. PLoS ONE 5: e15900. DOI: 10.1371 / journal.pone.0015900

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Зулло А., Яконис Д., Барра А., Кантоне А., Мессаддек Н., Капассо Г. и др. (2010). Почечно-специфическая инактивация Ofd1 приводит к почечной кистозной болезни, связанной с активацией пути mTOR. Hum. Мол. Genet .19, 2792–2803. DOI: 10.1093 / hmg / ddq180

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Реснички развивают длительные контакты с другими ресничками | Реснички

давно не замеченная антенна клетки, которая может вызвать рак — или остановить его на своем пути

Возможно, вы знаете, что наши легкие выстланы волосковыми выступами, называемыми подвижными ресничками.Это крошечные структуры микротрубочек, которые появляются на поверхности некоторых клеток или тканей. Их можно найти также на слизистой оболочке носа и дыхательных путей, а также вдоль фаллопиевых труб и семявыносящих протоков в женских и мужских репродуктивных путях. Они перемещаются из стороны в сторону, чтобы сметать любые микроорганизмы, жидкости и мертвые клетки в дыхательной системе, а также помогать транспортировать сперму и яйцеклетку в репродуктивной системе.

Однако есть вероятность, что вы не слышали о, возможно, более важном родственнике подвижных ресничек, первичных ресничках.

Подвижные реснички выделяются справа на этом изображении окрашенных клеток респираторного эпителия.
Хосе Луис Кальво / Shutterstock

Первичные реснички есть практически на всех клетках тела, но долгое время они считались нефункциональной рудиментарной частью клетки. Чтобы добавить к их загадочности, они не присутствуют все время. Они выступают из центросомы — части клетки, которая разделяет ее во время деления — и поэтому появляются только на определенных этапах клеточного цикла.

Первым признаком важности этих маленьких структур стало осознание того, что нарушение их образования или функции может привести к генетическим состояниям, известным как цилиопатии. Существует около 20 различных цилиопатий, и они поражают примерно одного из 1000 человек. Это часто приводит к инвалидности и опасным для жизни состояниям, поражающим многие системы органов. Они могут вызвать слепоту, глухоту, хронические респираторные инфекции, заболевания почек, сердца, бесплодие, ожирение, диабет и многое другое.Симптомы и степень тяжести сильно различаются, что затрудняет классификацию и диагностику этих расстройств.

Так как же неисправность маленькой органеллы, которая изначально считалась бесполезной, может привести к такому разнообразию разрушительных симптомов? Что ж, теперь известно, что реснички не только выглядят как маленькие антенны, но и действуют так же. Реснички наполнены белками, которые обнаруживают сигналы-мессенджеры от других клеток или окружающей среды. Эти сигналы затем передаются в ядро ​​клетки, чтобы активировать ответ — например, эти ответы важны для регуляции нескольких основных сигнальных путей.

Когда это было реализовано, исследователи начали спрашивать, есть ли изменения в структуре или функции ресничек; изменение уровня белка, связанного с ресничками; или перемещение этих белков в другую часть клетки может происходить из-за других условий — или потенциально влечет за собой -. Учитывая, что ученые уже тогда знали, что многие пути, регулируемые ресничками, могут управлять прогрессированием рака, рассмотрение взаимосвязи между ресничками и раком было логичным шагом.

Реснички, сигналы и рак

Исследователи обнаружили, что при многих формах рака, включая рак почек, яичников, предстательной железы, груди и поджелудочной железы, в раковых клетках наблюдалось явное отсутствие первичных ресничек по сравнению со здоровыми окружающими клетками.Возможно, потеря ресничек была просто реакцией на рак, нарушившей нормальную регуляцию клеток — но что, если это действительно привело к развитию рака?

Меланомы — один из самых агрессивных типов опухолей у человека. Некоторые раковые клетки меланомы экспрессируют более высокий уровень белка EZh3, чем здоровые клетки. EZh3 подавляет гены ресничек, поэтому злокачественные клетки имеют меньше ресничек. Эта потеря ресничек активирует некоторые канцерогенные сигнальные пути, что приводит к агрессивной метастатической меланоме.

Однако потеря ресничек не оказывает одинакового эффекта на все виды рака. При одном типе рака поджелудочной железы наличие, а не отсутствие ресничек коррелирует с увеличением метастазов и снижением выживаемости пациентов.

Даже внутри одного и того же рака картина нечеткая. Медуллобластомы — самая распространенная опухоль головного мозга у детей. Их развитие может управляться одним из сигнальных путей, регулируемых ресничками, сигнальным путем hedgehog. Этот путь активен во время развития эмбриона, но остается бездействующим после него.Однако при многих формах рака (включая медуллобластомы) передача сигналов hedgehog реактивируется, и это может стимулировать рост рака. Но исследования влияния ресничек на медуллобластомы показали, что реснички могут как управлять этим раком, так и защищать от него, в зависимости от того, каким образом исходный путь hedgehog нарушен.

Поскольку такие сильные связи были обнаружены между ресничками и раком, исследователи также изучали, можно ли использовать лечение, нацеленное на эту структуру, для лечения рака.Одна из проблем, с которыми сталкивается при лечении рака, — это развитие устойчивости к противораковым препаратам. Многие из этих лекарств-мишеней являются частью сигнальных путей, регулируемых ресничками, но ученые обнаружили, что блокирование роста ресничек в устойчивых к лекарствам линиях раковых клеток может восстановить чувствительность к лечению.

То, что когда-то считалось просто частью клетки, оставшейся в процессе эволюции, оказалось неотъемлемой частью нашего понимания и лечения рака. Есть надежда, что дальнейшие исследования ресничек помогут распутать сложную взаимосвязь между ними и раком и предоставят как новое понимание некоторых движущих сил рака, так и новые цели для лечения рака.{\ circ} \ hbox {C} \) и позволили дифференцироваться в течение 72 часов перед отловом. Условия дифференцировки устанавливали путем снижения концентрации фетальной бычьей сыворотки (FBS) с 10 до 1,5%. Затем монослой сливающейся эпителиальной ткани помещали в камеру для инкубации образцов под микроскопом с контролируемой температурой (Solent Scientific) для визуализации и улавливания.

Оптический захват

Наши экспериментальные протоколы по оптическому захвату ресничек были опубликованы в другом месте (Resnick 2015, 2016; Glaser et al.{\ circ} \ hbox {C} \). Мы использовали вертикальный микроскоп Leica DM6000B для получения изображений и захвата ресничек. Объектив микроскопа, использованный для экспериментов, представлял собой погружающийся объектив 63X NA 0,90, предназначенный для непосредственного погружения в культуральную среду. Эта геометрия захвата известна как однолучевая градиентная ловушка, поскольку одного луча достаточно, чтобы удерживать захваченный объект во всех трех измерениях. В качестве улавливающего лазера использовался непрерывный одномодовый Nd: YAG-лазер мощностью 0,5 Вт с диодной накачкой (CrystaLaser CL1047-500), ориентированный по оптической оси микроскопа с использованием 5 степеней свободы (ось x , y ). оси, z оси, тангажа и рыскания).Лазерный луч расширялся, чтобы заполнить заднюю апертуру линзы объектива, и входил в микроскоп через боковой порт на турели флуоресцентного куба. Боковое дихроичное зеркало (Chroma) направило захватывающий луч вниз на образец, а использование дихроичного зеркала позволяло беспрепятственно, одновременно наблюдать захваченные реснички в светлопольном изображении. Для нашей ловушки перетяжка луча составляет 0,3 \ (\ upmu \) м, а длина Рэлея — 0,4 \ (\ upmu \) м. Улавливающий свет, рассеянный вперед, регистрировался квадрантным фотодиодом (QPD).Положение кончика ресничек было измерено QPD и получено в цифровом виде с помощью специальной процедуры LabVIEW с частотой 50 кГц.

Захват ресничек

Культивируемый монослой клеток помещали в держатель образца микроскопа для улавливания. Культуру сначала трижды промывали DMEM для удаления плавающих клеточных остатков, которые могли попасть в ловушку, и среду заменяли DMEM с HEPES-буфером (pH 7,46) без фенолового красного, которая флуоресцирует под захватывающим лучом.

Хотя мы утилизировали культуры клеток после измерений в ловушках, эти культуры хорошо переносят условия улавливания. Улавливающий луч, по-видимому, не повреждает наши клетки (Leitz et al. 2002; Neuman et al. 1999). Культуры обычно выживают несколько часов и восстанавливаются, если DMEM заменяют культуральной средой и культуры возвращают в инкубатор.

Схематическое и репрезентативное изображение оптически захваченной первичной реснички показано на рис. 1. Ресничка выступает над телом клетки, оставляя клетки не в фокусе.Как видно на вставке, ресничка выглядит как точка в фокусе на размытом фоне.

Рис. 1

Схематическое изображение и изображение-вставка оптически захваченной первичной реснички. Расположение оптической ловушки обозначено кружком. Реснички выступают над телом клетки и поэтому выглядят как точка на микроскопическом изображении.

При выключенной ловушке ресничные клетки были локализованы с использованием изображений в светлом поле. Длину реснички измеряли оптически путем регистрации расстояния z , необходимого для перемещения предметной плоскости в фокусе от базального конца к дистальному концу, и двух изображений, полученных для измерения проецируемого расстояния « r » между базальным прикреплением. и дистальный кончик.2} \), см. Рис. 2. Местоположение ловушки в поле зрения было предварительно обнаружено на этапе калибровки, дистальный кончик реснички был перемещен в место ловушки. Затем включали ловушку и собирали данные QPD со скоростью 50 тыс. Отсчетов / с в течение нескольких десятков секунд. Поскольку ловушка применяется только к кончику реснички, а реснички нерастяжимы, приложенная сила захвата не меняется с длиной реснички. Более того, поскольку захваченная ресничка наблюдается одновременно с освещением светлым полем, мы исключаем случай захвата изогнутой или иным образом деформированной реснички.j \ right) \) считается «необработанными данными». Затем необработанные данные временного ряда обрабатываются для расчета среднеквадратичного смещения (MSD) дистального кончика, см. Рис. 3. Разброс, расположенный в областях \ (t = 0,008 \) с и 0,017 с (400 и 800 timesteps соответственно) является артефактом. Как мы показываем, длина реснички и асимптотическое значение MSD достаточны, чтобы охарактеризовать механическую реакцию реснички в терминах постоянной упругости пурпурного цвета \ (k _ {\ mathrm {cilium}} \).

Рис. 3

Пример подмножества данных, полученных QPD, представленных в виде положения (слева) и рассчитанного MSD (справа). В напряжение

Хороший обзор различных методов анализа оптических ловушек можно найти в Jones et al. (2015). Наш метод анализа вычисляет MSD и соответствует аналитической функции (представленной ниже) для определения долгосрочного асимптотического значения MSD, обозначенного «\ ({\ hbox {MSD}} _ {\ infty} \)». Анализ на основе \ ({\ hbox {MSD}} _ {\ infty} \) предпочтителен по двум причинам. Во-первых, дискретизация сигнала QPD не приводит к ложным результатам (Norrelykke and Flyvbjerg 2011). Во-вторых, не требуется точное знание вязкого демпфирования, которое проблематично, поскольку наш захваченный объект представляет собой тонкий цилиндр, а не шар.{\ mathrm {2D}} \).

Структурная модель первичной реснички

Следуя (Schwartz et al. 1997; Young et al. 2012; Downs et al. 2014; Resnick 2015), мы первоначально смоделировали ресничку как однородную консольную балку длиной ‘ L ‘подвержены внешней нагрузке. Эта модель «тяжелой эластики» для первичной реснички рассматривает структуру как однородную изотропную гибкую цилиндрическую балку с полусферическим концом, ограниченным на базальном конце и свободным перемещаться на дистальном конце.Эта модель использовалась для самых разных систем, включая нитевидные биополимеры (Wiggins et al. 1998), наконечники атомно-силовых микроскопов (Sader 1998) и клеточные выступы, включая жгутики (Lighthill, 1976), стереоцилии (Svrcek-Seiler et al. 1998), гликокаликс (Weinbaum et al. 2003) и актиновая щеточная кайма (Guo et al. 2000).

Поскольку первичные реснички, в отличие от жгутиков или подвижных ресничек, не генерируют активно внутренние силы, мы можем моделировать первичные реснички как пассивную эластичную балку: внутри пучка нет сил и / или моментов.Поскольку стройность (длина / диаметр) реснички велика, мы также можем пренебречь как инерцией вращения, так и поперечным сдвигом и приблизительно описать форму аксонемы ресничек в терминах одномерного объекта, так называемой нейтральной оси (Mickey 1995). .

В разделе «Приложение»,
Мы представляем два варианта модели тяжелой эластики: «классический» кантилевер и «обобщенный» кантилевер. По сравнению с классической моделью, обобщенный кантилевер имеет больше степеней свободы на фиксированном конце.3} \ end {align} $$

(3)

, где J — вращательная жесткость базального тела, L — длина реснички, E — модуль Юнга, I — второй момент площади, а EI — жесткость на изгиб ресничка. {- 3} \).Наши данные (см. Рис. 4) подтверждают, что реснички механически не ведут себя как простые консольные балки.

Рис. 4

Расчетные значения кажущейся жесткости пружины (слева) и асимптотических значений MSD захваченного кончика реснички (справа) в зависимости от длины реснички для необработанных ресничек

Стохастическая модель оптически захваченной реснички

Приложение Установка оптической ловушки на консольный пучок вносит как минимум две сложности по сравнению с захваченной свободной частицей.Во-первых, гидродинамические (вязкие) силы действуют по всей длине кантилевера, а не только на захваченном конце. Во-вторых, хотя дистальный конец кантилевера может «свободно» реагировать на приложенную силу захвата, ограниченный конец вводит восстанавливающую силу, воплощенную постоянной пружиной реснички \ (k _ {\ mathrm {cilium}} \). Обозначим расстояние от оси несогнутой реснички до оси ловушки как « d ».

Сначала мы рассмотрим упрощенную модель захваченной реснички — аксонема подвержена воздействию вязких сил и ведет себя как сверхзатухающая система, но коэффициент вязкого демпфирования \ (\ gamma \) остается неопределенным.Рисунок 1 представляет эту упрощенную модель первичной реснички с ловушкой, приложенной к дистальному концу.

Рассматривая одномерное движение, из рис. 1 мы имеем модифицированное уравнение типа Ланжевена:

$$ \ begin {align} m {\ ddot {r}} \ left (t \ right) = F _ {\ mathrm { trap}} + F _ {\ mathrm {cilium}} — \ gamma \ dot {r} \ left (t \ right) + \ sqrt {2k _ {\ mathrm {B}} T \ gamma} \, \ zeta \ left ( t \ right) \ end {align} $$

(4)

где \ (F _ {\ mathrm {trap}} = — k _ {\ mathrm {trap}} r \), \ (F _ {\ mathrm {cilium}} = -k _ {\ mathrm {cilium}} \ left ( d + r \ right) \), м — масса, а \ (\ gamma \) — коэффициент демпфирования.\ (\ zeta (t) \) — нормализованный процесс белого шума, \ (k _ {\ mathrm {B}} \) — постоянная Больцмана, а T — температура.

Переставив, мы получаем наше уравнение движения:

$$ \ begin {выровнено} & m {\ ddot {r}} \ left (t \ right) + \ gamma \ dot {r} \ left (t \ right) + \ left (k _ {\ mathrm {trap}} + k _ {\ mathrm {cilium}} \ right) r \ left (t \ right) + k _ {\ mathrm {cilium}} \, d \ nonumber \\ & \ quad = \ sqrt {2k _ {\ mathrm {B}} T \ gamma} \, \ zeta \ left (t \ right). 3} \ right].{\ text {2D}} _ {\ infty} \ Equiv \ frac {4k _ {\ mathrm {B}} T} {k _ {\ mathrm {eff}}} \).

Колебания базального тела

Теперь мы включаем роль динамики базального тела на движение ресничек (Battle et al. 2015) и определяем, какие изменения, если таковые имеются, происходят в уравнении. 10. Колебания базального тела происходят из-за механической связи базального тела с управляемой актином механической активностью клеточной коры. Теперь мы выводим упрощенную аналитическую модель для оптически захваченной реснички, включающую индуцированные флуктуации кончика реснички, вызванные активными флуктуациями базального тела.{\ text {2D}} _ {\ infty} \).

Самый простой способ включить стохастическое движение базального тела — изменить уравнение. 5:

$$ \ begin {align} & m {\ ddot {x}} \ left (t \ right) + \ gamma {\ dot {x}} \ left (t \ right) + \ left (k _ {\ mathrm {trap}} + k _ {\ mathrm {cilium}} \ right) x \ left (t \ right) \ nonumber \\ & \ quad — \, k _ {\ mathrm {cilium}} \ sqrt {\ gamma {\ mathrm {MSD}} _ {\ mathrm {bb}} / k _ {\ mathrm {bb}}} \ zeta _1 (t) = \ sqrt {2k _ {\ mathrm {B}} T \ gamma} \, \ zeta _2 \ left (t \ right) \ end {выравнивается} $$

(11)

, где мы позволили базальному телу подвергаться активным колебаниям со среднеквадратичным смещением \ (\ mathrm {MSD} _ {\ mathrm {bb}} \) с внутренней постоянной упругости \ (k _ {\ mathrm {bb} } \).{\ text {2D}} _ {\ infty}}. \ end {align} $$

(13)

Важно отметить, что поскольку \ (k _ {\ mathrm {cilium}} \) появляется в обоих терминах, а \ ({\ text {MSD}} _ {\ mathrm {bb}} \) только в одном, есть возможность независимо контролируют \ (k _ {\ mathrm {cilium}} \) и \ ({\ text {MSD}} _ {\ mathrm {bb}} \), обеспечивая множественные биохимические пути для исследования реакции цилиарного потока.

Вычислительная модель

Мы разработали крупнозернистую вычислительную модель первичной реснички для изучения деформации и флуктуаций аксонемы реснички и базального тела на основе динамики диссипативных частиц (DPD) (Peng et al.2013). DPD — это крупнозернистая молекулярная динамика, цель которой — уловить тепловые флуктуации и гидродинамическое поведение исходных атомистических систем (Groot and Warren 1997; Hoogerbrugge and Koelman 1992). Помимо несвязанных взаимодействий DPD для захвата флуктуаций и гидродинамики, мы применяем крупнозернистую грань для конструирования связанных взаимодействий в молекулярных структурах первичной реснички, основываясь на текущем понимании ее структуры. Детали модели описаны в «Приложении».{\ circ} \ hbox {C} \). Мы обнаружили, что MSD кончика всегда увеличивается с длиной реснички, когда мы используем либо постоянную длину персистентности для микротрубочек, либо используем зависящую от длины длину персистентности из уравнения. 16. Поскольку мы моделируем базальное тело как твердое тело, описываемое уравнением Ланжевена, и моделируем остальные клеточные компоненты в рамках DPD, наша модель позволяет нам назначать разные температуры для уравнения Ланжевена (базальное тело) и гидродинамической ванны. Этот подход, использующий более высокую температуру для базального тела, моделирует управляемые актином «активные колебания» базального тела.Наша модель предсказывает, что MSD кончика уменьшается с длиной ресничек либо для постоянной, либо для зависящей от длины персистентной длины микротрубочек, что качественно согласуется с нашими экспериментальными наблюдениями.

ARL13B регулирует передачу сигналов Sonic hedgehog извне первичных ресничек

Существенные исправления: Неожиданно оказалось, что мыши, гомозиготные по аллелю Arl13bV358A, не обнаруживают явных дефектов развития, указывая тем самым, что Arl13b функционирует вне ресничек, чтобы способствовать передаче сигналов Hh.Авторы заключают в своем названии: «Arl13b регулирует передачу сигналов Sonic Hedgehog извне первичных ресничек». Основным ограничением их выводов является то, что небольшое количество ARL13B может находиться в ресничках, и этого достаточно для функции SHH, и, как авторы признают в другом месте рукописи, «формально возможно, что чрезвычайно небольшое количество Arl13bV358A остается в ресничках. . » Я уверен, что авторы также понимают, что сложно продемонстрировать, что белок не локализуется и не функционирует в субдомене клетки, особенно ферментный белок, который может работать на субстехиометрических уровнях.Хотя уровень экспрессии Arl13bV358A, по-видимому, лишь немного снижен по сравнению с Wt Arl13b, вызывает беспокойство тот факт, что сигнал Arl13B не может быть обнаружен где-либо в нервной трубке эмбрионов V358A / V358A (рис. 2C). Это вызывает опасения, что используемые антитела не чувствительно обнаруживают Arl13bV358A.

Мы ценим признание рецензентами того факта, что мы признаем, что субдетектируемые количества ARL13B могут присутствовать в Arl13b ^{V358A / V358A} ресничках. Что касается беспокойства по поводу сигнала ARL13B в нервной трубке, мы направляем обозревателей к передержанным изображениям нервных трубок, окрашенных на ARL13B и IFT88, на рис. 2 — приложение к рисунку 1.При передозировке, когда окрашивание ресничек клеток дикого типа является насыщенным, мы действительно наблюдаем окрашивание клеточных тел в нервной трубке Arl13b ^{V358A / V358A} , которое превышает фоновые уровни, обнаруженные в нервной трубке Arl13b ^hnn . Отметим, что мы не обнаруживаем ARL13B в ресничках на этих изображениях. На изображениях, на которые обозреватель ссылается на рис. 2, мы откалибровали, чтобы избежать насыщения ресничек в образцах Arl13b ^{+ / +} и Arl13b ^{V358A / +} .Поэтому мы получили изображения нервной трубки Arl13b ^{V358A / V358A} при тех же параметрах экспозиции и условиях.

Эти данные предполагают, что клеточный пул ARL13B трудно обнаружить. Для дальнейшего изучения этого мы исследовали ARL13B и ацетилировали окрашивание тубулина в MEF IFT172 ^wim , в которых отсутствуют реснички. В качестве контроля мы использовали дикий тип, MEF Arl13b ^hnn (без ARL13B) и IFT172 ^wim Arl13b ^hnn (без ARL13B и ресничек).Как и ожидалось, мы обнаружили ацетилированные реснички, окрашенные тубулином, только в клетках дикого типа и Arl13b ^hnn MEF, а также отсутствие положительных по ARL13B ресничек в Arl13b ^hnn клетках. Как и в случае с нервной трубкой, мы делали снимки с использованием уровней экспозиции, которые позволяли избежать насыщения канала ARL13B (который мы называем нормальной экспозицией), и с 4-кратным уровнем нормальной экспозиции, когда канал ARL13B насыщен в ресничке (который мы называем 4-кратным или более незащищенный). При нормальном воздействии мы не обнаруживаем сигнал выше фонового окрашивания в теле клеток дикого типа, IFT172 ^wim , Arl13b ^hnn и IFT172 ^wim Arl13b ^hnn клеток.При 4-кратном воздействии мы наблюдаем ARL13B по всей цитоплазме клеток дикого типа и IFT172 ^wim клеток, сигнал немного выше, чем фоновый уровень, который мы обнаруживаем в Arl13b ^hnn и IFT172 ^wim Arl13b Arl13b . элемента управления. Взятые вместе, эти данные показывают, что клеточный ARL13B находится на пороге обнаружения, но присутствует. Мы изменили текст, чтобы отразить эти моменты, и добавили данные MEF, как показано на рисунке 2 — рисунок в приложении 2.

Чтобы заявить, что Arl13bV358A не функционирует в ресничке, авт. Должны использовать ортогональный подход, такой как привязка Arl13b дикого типа вне реснички в нулевых MEFs, чтобы оценить, может ли он действовать вне реснички.

Мы отмечаем, что этот результат согласуется с предыдущей работой с использованием конструкции D1R-RAB23 ^S23N , которая значительно уменьшала, но не устраняла цилиарную локализацию DR (Рисунок 7, Leaf et al., 2015). Кроме того, ARL13B используется для нацеливания белков на реснички, поэтому этот результат показывает, что ARL13B способен нацеливать RAB23 ^S23N на реснички.

Как предложили рецензенты, привязка ARL13B за пределами реснички будет разумным подходом для подтверждения нашего утверждения. С этой целью мы создали конструкцию слитого белка ARL13B-RAB23 ^S23N дикого типа. GTP-связывающий мутант RAB23 ^S23N нарушает локализацию ресничек RAB23, а также белков, с которыми он слит. Мы экспрессировали либо ARL13B-RAB23 ^S23N , либо ARL13B-GFP в клетках Arl13b ^hnn и обнаружили, как ARL13B-GFP, ARL13BRab23 ^S23N , локализованные в ресничках (см. Изображение ответа автора 1.Это указывает на то, что в настоящее время мы технически не можем связать ARL13B дикого типа вне реснички.

Слитый белок

ARL13B-RAB23

^S23N присутствует в ресничках Arl13b ^hnn MEF.

Arl13b ^hnn MEF, трансфицированных ARL13B-RAB23 ^S23N , ARL13B-GFP или контрольной плазмидой.( A ) Слитый белок ARL13BRAB23 ^S23N обнаруживается в ресничках (ацетилированный α-тубулин, пурпурный) с помощью антитела ARL13B (голубого, NeuroMab). ( B ) ARL13B-GFP дикого типа присутствует в ресничках в клетках с высокой (левый столбец) и низким (правый столбец) экспрессией. ( C ) В клетках, трансфицированных контрольной плазмидой, не было обнаружено положительных ресничек ARL13B. ( D ) Только вторичные органы управления.

Кроме того, было бы хорошо предоставить некоторую оценку самого низкого уровня детектируемого белка в ресничке, чтобы предоставить утверждение, указывающее, что только если бы «x» процент ARL13B был ресничным и достаточным для передачи сигналов SHH, тогда выводы были бы неверными .

Мы понимаем желание приписать четкое количественное измерение количеству цилиарного ARL13B, которое может существовать в Arl13b ^{V358A / V358A} ресничках. Однако, как предсказывали обозреватели, мы остро осознаем проблемы, связанные с этим с «ферментативным белком, который может действовать на субстехиометрических уровнях». На самом деле невозможно узнать, может ли какая-либо оценка быть биологически значимой. Скорее то, что наши данные ясно демонстрируют, что дефекты ресничек, которые мы ранее интерпретировали как вызывающие дефектную передачу сигнала Shh, сохраняются у мышей Arl13b ^{V358A / V358A} .Мы изменили текст, чтобы выделить этот момент.

Рисунок 1 в нынешнем виде недостаточно интерпретируем. Согласно имеющимся данным, кинетика активности ARL3 GEF дикого типа или V358A достигает максимальной активности через ~ 40 секунд с течением времени. При добавлении избыточного количества белка реакция будет слишком быстрой, чтобы показать какие-либо количественные различия в активности белков дикого типа и мутантных белков. Этот эксперимент, представленный в настоящее время, показывает, что мутантный белок действительно обладает некоторой активностью, но может маскировать в 10 раз более низкую активность, чем у дикого типа.Аргумент, что мутация находится за пределами гомологии, определяющей каталитический домен и, таким образом, вряд ли будет функционировать только для нацеливания, игнорирует возможность междоменной аллостерии / регуляции, которая обнаруживается во многих малых GTPases. Например, C-конец может сворачиваться и ингибировать домен GTPase, когда он взаимодействует с его транспортным механизмом, и это ингибирование будет снято, чтобы активировать GTPase при правильной локализации. Авторы должны сравнить различные концентрации белка дикого типа и мутантного белка, чтобы увидеть, можно ли разделить кинетические профили при более низких концентрациях.

Мы полностью согласны с этим автором обзора в том, что, измеряя активность ARL3 GEF с использованием одной концентрации ARL13B (или мутанта), нельзя сделать вывод, что изменение аффинности к субстрату не является результатом мутации. И мы не делали такого заявления; скорее, только то, что мутант сохраняет активность. Мы просмотрели всю рукопись с обновленной решимостью, чтобы у читателя не сложилось ошибочное впечатление, что мы делаем такое заявление. Ранее мы использовали тот же подход, описанный в этой заявке, для тестирования серии из 7 других разработанных мутаций в ARL13B (Иванова и др., 2017) и мутации пациента-человека (Rafiullah et al., 2017). Обратите внимание, что в наших анализах мы тестируем активность ARL3 GEF с использованием эквимолярного субстрата (ARL3) и «фермента» (ARL13B). Это соответствует единственному каталитическому событию оборота и низкой чувствительности анализа. Кроме того, поскольку в ходе инкубации анализа происходит спонтанное высвобождение GDP, стимулированное GEF (ARL13B) высвобождение имеет более узкое окно, чем для стандартных ферментных анализов. Мы также хотим отметить, что при первоначальной демонстрации активности ARL3 GEF с помощью ARL13B (Gotthardt et al., 2015), в котором был исследован ряд мутантов ARL13B, они также использовали одну концентрацию ARL13B, но в этом случае она была в 10 раз (5 мкМ) выше концентрации субстрата (ARL3, 0,5 мкМ). Только на одном рисунке в этой статье они сообщили о влиянии различных концентраций ARL13B на активность GEF, и они показали, что 10-кратное увеличение (0,5 против 5,0 мкМ) привело к изменению темпов ВВП менее чем на 50%. релиз. Мы знаем об ограничениях, накладываемых на интерпретации из-за отсутствия подробных кривых зависимости реакции от дозы.К сожалению, по ряду технических причин мы обнаружили, что попытки построить такие кривые доза-ответ проблематичны и не подлежат публикации. Мы надеемся, что это проясняет ситуацию, и рецензенты лучше понимают ограничения, налагаемые на нас этим анализом, который, хотя и не является надежным по обороту, мы считаем, что это действенный способ оценить, приводит ли точечная мутация к существенным изменениям активности.

Другой источник утверждения, что Arl13bV358A не может локализоваться в ресничках, — это открытие, что цилиобревин D, ингибитор динеина, не вызывает накопление в ресничках Arl13bV358A.Похоже, что обработка цилиобревином D может не эффективно блокировать ретроградный IFT, поскольку увеличение IFT88 в большинстве обработанных цилиобревином D клеток незначительно.

Эффект тонкий, но присутствует. Мы обнаружили, что обработка клеток цилиобревином-D в течение более длительного периода времени или с более высокими концентрациями приводит к разборке ресничек, что согласуется с его эффективным блокированием ретроградного IFT. Таким образом, 60-минутная временная точка была настолько большой, насколько мы могли покинуть клетки и по-прежнему наблюдать реснички.Чтобы подтвердить результат IFT88, мы повторили эксперимент с GLI3. GLI3 обычно транспортируется через IFT и накапливается на кончике ресничек при блокировании ретроградного транспорта. Мы обнаружили определенное увеличение GLI3 на кончике ресничек после лечения цилиобревином-D. Величина находится на одном уровне с нашим предыдущим выводом с IFT88. Реснички ARL13B ^V358A не обнаружены. Мы включили эти данные и анализ в рисунок 3 и внесли поправки в рукопись.

Более того, неясно, все ли белки ресничек покидают реснички динеин-зависимым образом.Также не ясно, что динеин функционирует внутри ресничек клеток, экспрессирующих Arl13bV358A, поскольку локализация Arl3 снижена и Arl3 важен для динактина и выгрузки грузов из динеина (Jin et al., Nature Communications 2014). Некоторые из этих ограничений следует включить в Обсуждение.

Рецензенты правы в том, что движение ARL13B в ресничках может не регулироваться динеиновыми моторами и, следовательно, на него не влияет лечение цилиобревином-D. Предложение (ниже) нарушить функцию IFT27 для устранения этой возможности было бы уместным, если бы у нас были подходящие реагенты.В соответствии с просьбой, теперь мы обсуждаем эту возможность в Обсуждении.

Авт. Демонстрируют, что локализация Arl3 нарушена у мышей, экспрессирующих Arl13bV358A. Поскольку считается, что Arl3 функционирует в ресничках, предсказывается, что мыши Arl13bV358A будут обладать фенотипами, сходными с потерей функции Arl3. Авторы проделали отличную работу по оценке фенотипов, связанных с Hh. Обладают ли мутантные гомозиготные мыши Arl3-ассоциированными фенотипами, такими как почечные кисты и дегенерация сетчатки? Если нет, предполагают ли авторы, что Arl3 также функционирует вне реснички?

Как указано в материалах и методах, мы поддерживаем мышей Arl13b ^{V358A / V358A} на фоне FVB / NJ, которые несут мутацию Pde6 ^brd1 , которая вызывает дегенерацию сетчатки и слепоту к 3-недельному возрасту (Chang и другие., 2002; Wong et al., 2006). Мы скрещиваем мышей с подходящим фоном для изучения фенотипа сетчатки. У нас есть некоторые предварительные наблюдения, что у мышей Arl13b ^{V358A / V358A} обнаруживаются кисты почек, поэтому в настоящее время у нас нет данных, подтверждающих функционирование ARL3 извне реснички.

Артикул:

Чанг, Б., Н. Л. Хоуз, Р. Э. Херд, М. Т. Дэвиссон, С. Нусиновиц и Дж. Р. Хекенливли. 2002. Мутанты дегенерации сетчатки у мышей, Vision research, 42: 517-25.

Gotthardt, K., M. Lokaj, C. Koerner, N. Falk, A. Giessl, and A. Wittinghofer. 2015. Каскад активации G-белка от Arl13B к Arl3 и его значение для нацеливания липидированных белков на реснички, eLife, 4.

Иванова А. А., Каспари Т., Сейфрид Н. Т., Дуонг Д. М., А. Б. Вест, З. Лю и Р. А. Кан. 2017. Биохимическая характеристика очищенного белка ARL13B млекопитающих указывает на то, что это атипичная GTPase и фактор обмена гуаниновых нуклеотидов ARL3 (GEF), J Biol Chem, 292: 11091-108.

Лиф, Элисон и Марк фон Застроу. 2015. Дофаминовые рецепторы раскрывают важную роль IFTB, KIF17 и Rab23 в доставке специфических рецепторов к первичным ресничкам, eLife, 4: e06996.

Рафиулла Р., А.Б. Лонг, А.А. Иванова, Х. Али, С. Беркель, Г. Мустафа, Н. Парамасивам, М. Шлеснер, С. Виманн, Р. К. Уэйд, Э. Болтхаузер, М. Блюм, Р. А. Кан, Т. Каспари, Г.А. Раппольд. 2017. Новый гомозиготный вариант ARL13B у пациентов с синдромом Жубера нарушает его активность фактора обмена гуаниновых нуклеотидов, Eur J Hum Genet, 25: 1324-34.

Вонг, А.А., и Р. Э. Браун. 2006. Обнаружение зрения, распознавание образов и острота зрения у 14 линий мышей, Genes, Brain and Behavior, 5: 389-403.

https://doi.org/10.7554/eLife.50434.sa2

Узнайте, как очистить легкие после отказа от курения

Как долго восстанавливаются легкие после отказа от курения?

Время является важнейшим фактором восстановления легких после отказа от курения.

Всего через 12 часов после последней выкуривания уровень угарного газа в крови возвращается к норме.Это помогает вашему телу получать кислород, необходимый для всех клеточных функций.

Важнейшим аспектом здоровья легких являются здоровые реснички. Реснички — это крошечные волосовидные органеллы, которые можно найти по всему телу. Реснички в легких удаляют мусор, слизь и другие загрязнители.

Улучшение легких начинается через 2 недели — 3 месяца. Реснички в легких восстанавливаются от 1 до 9 месяцев.

На восстановление легких после отказа от курения потребуется время.Не существует волшебной таблетки, которая заставит дискомфорт в груди после отказа от курения исчезнуть, но есть несколько советов и приемов, как очистить легкие после курения, чтобы дать им шанс на скорейшее выздоровление.

Существуют ли естественные способы очистки легких?

Существует несколько естественных способов очистить легкие после отказа от курения, в том числе:

• Потребление детоксицирующих, противовоспалительных продуктов
• Избегание загрязняющих веществ
• Выполнение упражнений на глубокое дыхание
• Регулярные физические упражнения

Очистите легкие после отказа от курения:

Диета

Продукты, которых следует избегать:

Приведенные ниже продукты выделяют слизь и могут увеличить ее содержание в легких, что затрудняет их очистку после отказа от курения.

Молочные продукты Сюда входят сыр, масло, сливки, йогурт, кефир и молоко (все молоко, включая обезжиренное, 1%, 2%, цельное и сырое органическое).

полуфабрикаты . Избегайте мяса, которое было модифицировано для увеличения срока хранения или улучшения вкуса, например вяленого мяса, бекона, ветчины, салями, колбасы, хот-догов, мясных консервов и т. Д.

Блюда быстрого приготовления являются сильно переработанными, и их следует избегать. Обработанные веганские / вегетарианские продукты и пищевые заменители (сырное мясо и заменители сыра) также являются сильными продуцентами слизи.

Упакованные полуфабрикаты, в том числе замороженные полуфабрикаты, можно оставить на полке.

Конфеты и сладости . Избегайте шоколадных батончиков, пирогов, тортов, пирожных, ириски, желатина и других сладких кондитерских изделий. Такие сладости могут быть приятной пищей для некоторых людей, но если после отказа от курения у вас болят легкие, эти продукты не помогут вам почувствовать себя лучше.

Кофеин . Избегайте кофе и чая или газированных напитков с высоким содержанием кофеина. Вместо этого пейте много воды.Зеленый чай содержит кофеин, но также очень богат антиоксидантами и, таким образом, может быть полезен при боли в легких после отказа от курения. Антиоксиданты могут помочь избавиться от токсинов по всему телу, включая легкие.

Производители мягкой слизи включают некоторые сюрпризы, такие как кукуруза и соевые продукты, жирные масла, орехи, семена, бобы, злаки (например, хлеб, ячмень, овес, киноа, сплет и рис), а также крахмалистые и жирные овощи (например, авокадо). , грибы, зеленый горошек, оливки, бананы, картофель и кабачки).

Многие продукты этой категории полезны для здоровья и обладают другими питательными свойствами. Отказ от всех легких продуцентов слизи вряд ли изменит правила игры при боли в легких после отказа от курения.

Продукты питания для потребления

Ананас . содержит соединение под названием бромелайн, которое помогает уменьшить воспаление. Бромелайн также помогает повысить эластичность легких, чтобы вы могли получать больше кислорода при более глубоком вдохе.

Мед .Некоторые неофициальные данные свидетельствуют о том, что чайная ложка меда, принимаемая ежедневно, может принести много пользы для здоровья, включая удаление загрязняющих веществ из легких. Даже если это не так эффективно, как утверждают некоторые, ложка вкусного меда — неплохое начало дня!

Цитрусовые и ягоды (лимоны, лаймы, апельсины, грейпфруты, кумкваты, черника, ежевика и т. Д.).

Листовая зелень и травы (брюссельская капуста, сельдерей, спаржа, побеги бамбука, цветная капуста, брокколи, тимьян, розмарин, орегано и т. Д.)).

Редис (включая красный, дайкон, хрен и другие) имеет много преимуществ для здоровья, и они особенно хороши для уменьшения дискомфорта в легких после отказа от курения. Они устраняют излишки слизи, успокаивают боль в горле, очищают носовые пазухи и уменьшают застойные явления в дыхательной системе.

Пряные корни , включая чеснок, лук, имбирь и куркуму, отлично подходят для легких.

Продукты с высоким содержанием хлорофилла (включая сок пырей, спирулину и проросшие семена) помогают насыщать организм кислородом.

Что я могу пить, чтобы очистить легкие?

Детоксифицирующие напитки, которые могут помочь очистить легкие, включают

• Мед и горячая вода
• Зеленый чай
• Лимонная вода
• Морковный сок
• Клубника и имбирь
• Напитки, богатые калием, включая коктейли с апельсинами, бананом, шпинатом и ягодами

Как очистить легкие после курения: избегать загрязнителей

Очистить легкие после отказа от курения будет легче, если другие загрязнители не попадут в дыхательную систему.

Избегайте других курильщиков.

Пассивный дым не только раздражает ваши легкие, но и другие курильщики могут вызвать тягу к курению и, возможно, вызвать у вас рецидив. Также следует избегать дыма от других источников, таких как огонь или дровяные печи.

Обеспечьте вентиляцию и чистоту жилых помещений.

Домашний очиститель воздуха может удалять аллергены и твердые частицы, помогая вашим легким получить доступ к чистому воздуху.

Определенные растения помогают достичь этой цели.Подумайте о покупке комнатного растения, например, паука, каучукового дерева или мирной лилии.

Попробуйте спать с открытыми окнами, чтобы впустить немного свежего воздуха. Вытирание пыли и чистка пылесосом также помогают поддерживать чистый воздух в доме.

Хотя чистый дом помогает легким получать чистый воздух, многие бытовые чистящие средства содержат вредные химические вещества, и их следует использовать с осторожностью. Аммиак особенно сильно раздражает дыхательную систему.

Как очистить легкие после курения: дыхательные упражнения

Диафрагмальные дыхательные упражнения рекомендованы специалистами по легочной реабилитации, чтобы помочь легким правильно функционировать.

Если у вас нет хронического заболевания легких, но после отказа от курения у вас болят легкие, эти упражнения помогут очистить легкие и восстановить их здоровье.

Дыхание через сжатые губы выполняется путем медленного вдоха через нос в течение примерно 2 секунд, выдоха через рот в течение примерно 4 секунд и сжатия губ для ограничения потока воздуха.

Сделайте устойчивый и медленный выдох. Дополнительное время, затрачиваемое на выдох по сравнению со вдохом, важно.

Обязательно расслабляйте голову, шею и плечи на протяжении всего упражнения. К преимуществам дыхательных упражнений со сжатыми губами относятся:

• Открытие дыхательных путей для облегчения дыхания.
• Удаление старого и несвежего воздуха из легких.
• Содействие расслаблению.
• Облегчение одышки.

Диафрагмальное дыхание (также называемое дыханием животом) — еще одно дыхательное упражнение, которое помогает улучшить легочную функцию.

Выполнение этого упражнения поможет очистить легкие после отказа от курения.Диафрагмальное дыхание похоже на дыхание поджатыми губами, но добавляет элемент упражнения на диафрагму.

Чтобы практиковать диафрагмальное дыхание, положите одну руку на живот, а другую — на грудь. На вдохе позвольте руке на животе подняться, в то время как рука на груди остается на месте.

На выдохе медленно выдохните через сжатые губы. Используйте руку на животе, чтобы выпустить воздух. Повторите упражнение от 3 до 10 раз.

Преимущества диафрагмального дыхания:

• Укрепление и удлинение дыхательных мышц.
• Повышение кардиореспираторной подготовки.

Как очистить легкие после курения: физические упражнения

Физическая подготовка — важнейший аспект здорового тела, включая здоровые легкие.

Преимущества физических упражнений многочисленны и варьируются от контроля веса, снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний, улучшения психического здоровья и настроения до снижения риска некоторых видов рака.

Кроме того, упражнения высвобождают эндорфины и дофамин, которые помогают при отмене никотина.

Yoga включает в себя большой компонент дыхательных упражнений и упражнений для всего тела. Оба они полезны для здоровой функции легких и улучшают состояние легких после отказа от курения. Подумайте о том, чтобы добавить в свой день занятия йогой.

Если вы не привыкли к физическим упражнениям, постепенно добавляйте их в свой распорядок дня.

Постепенно увеличивайте физическую активность по мере того, как недели превращаются в месяцы. Во время упражнений вы можете заметить, что в качестве реакции на них разовьется кашель.

При выполнении упражнений мокрота и слизь в дыхательной системе вытесняются, и вы кашляете, чтобы удалить их из организма.

Кашель может вызывать дискомфорт, но избавление от всего этого мусора поможет вылечить легкие после отказа от курения. Ударьте двух зайцев одним выстрелом и выйдите на улицу, чтобы потренироваться на свежем воздухе.

Становятся ли ваши легкие лучше после отказа от курения?

Хотя диета, дыхательные упражнения и физические упражнения могут помочь восстановить повреждение легких и укрепить здоровье легких, суть в том, что курение (особенно длительное) вызывает серьезные повреждения легких, которые могут быть необратимыми.

Тем не менее, продолжение курения только усугубит этот ущерб и приведет к повышению вероятности хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и рака легких.

Чем раньше вы бросите курить, тем выше ваши шансы на восстановление легких.

Существует множество продуктов, утверждающих, что они очищают легкие после отказа от курения, но нет никаких научных доказательств того, что какой-либо из этих продуктов работает.

По словам доктора Джошуа Энглерта «В Интернете продается бесчисленное количество продуктов, которые заявляют, что удаляют токсины из легких, но нет научных исследований, подтверждающих использование любого из них.”

Хотя эти методы обычно не причиняют никакого вреда, важно понимать, что быстрых способов устранения повреждения легких, вызванного курением, не существует.

Легкие хорошо очищаются сами. Со временем, если вы воздержитесь от курения, пассивного курения и любых других загрязнителей легких, таких как вейпинг или плохое качество воздуха, ваши легкие начнут восстанавливаться.

Могут ли легкие очиститься после 40 лет курения?

Если вы курили десятилетиями, вашим легким потребуются десятилетия, чтобы восстановить себя, и они, скорее всего, никогда не вернутся в норму.Тем не менее, бросить курить через 40 лет лучше, чем продолжать курить 45 или 50 лет.

Никогда не поздно бросить курить, и хотя ваши легкие могут никогда не зажить полностью, они начнут поправляться, как только вы бросите курить, даже если вы курили всю свою жизнь.

Одно крупное исследование показало, что после 20 лет отказа от курения риск ХОБЛ падает до того же уровня, как если бы вы никогда не курили. После 30 лет риск рака легких также снижается до уровня некурящих.

Как видите, легкие заживают десятилетиями, и чем больше вы курите, тем дольше этот процесс.

Можно ли удалить смолу из легких?

Да, можно удалить смолу из легких с помощью натуральных средств, которые помогут легким восстановиться после курения. После того, как вы бросите курить, реснички постепенно заживут, что поможет удалить смолу из легких.

Если вы курите долгое время, у вас в легких есть смола. Деготь относится к токсичным частицам, остающимся в легких.Смола выстилает легкие и окрашивает их в черный цвет. Он повреждает реснички в легких и дыхательных путях, которые отвечают за очистку легких.

Смола также содержит токсины, такие как окись углерода, аммиак и цианистый водород.

Сколько времени требуется дегтя, чтобы покинуть ваши легкие?

Исследования показывают, что на каждые 6 лет курения требуется 1 год, чтобы удалить такое количество смолы из легких.

Не существует процедуры или лекарства, мгновенно удаляющего смолу из легких.Этот процесс требует времени. После того, как вы бросите курить, реснички начнут восстанавливаться и медленно, но верно приступят к удалению смолы из легких.

Реснички могут зажить от 1 до 9 месяцев после того, как вы бросите курить.

Защитите свои легкие

Если вы бросили курить и работаете над исцелением легких, проявите терпение, избегайте загрязняющих веществ, избегайте ситуаций, которые могут вызвать тягу к курению, и в целом поддерживайте здоровый образ жизни.

Не вдыхайте ничего, кроме чистого чистого воздуха, и старайтесь поддерживать свое здоровье.Такие заболевания, как бронхит и даже простуда, могут привести к увеличению выработки слизи, что ухудшит ваши легкие.

Оставаясь здоровым, вы даете своему телу больше шансов на выздоровление.

Немедленно обратитесь к врачу, если после отказа от курения у вас возникла боль в груди, отдающая в левую руку, шею и челюсть; стеснение, сжатие или тяжесть в груди; одышка, потливость и тошнота.

Средство для очистки легких для курильщиков

Если вы пытаетесь бросить курить, вам может помочь врач.

Исследования показывают, что разговор с врачом о прекращении курения увеличивает ваши шансы на успех более чем в два раза.

Врач может помочь составить план отказа от курения, который подходит именно вам, включая рекомендации по безрецептурным лекарствам или лекарствам для прекращения курения, таким как Chantix.

Если вы готовы бросить курить, позвоните или забронируйте онлайн с PlushCare, чтобы записаться на видеовстречу к ведущему врачу США сегодня. Наши врачи помогли бесчисленному количеству пациентов бросить курить, предоставив поддерживающие реалистичные планы лечения, включая необходимые рецепты.